靶向药物和化疗怎么用才能预防靶向药物耐药？
本帖最后由 tedward 于 2021-11-23 15:47 编辑靶向药物和化疗怎么用才能预防靶向药物耐药？
2018-05-02
翱宇
北京大学 植物学博士
背景知识
非小细胞肺癌是肺癌比较常见的一种亚型，如果存在EGFR基因突变，则可以使用靶向药物易瑞沙、特罗凯，以及最近上线的第三代靶向药物泰瑞沙。但问题是这些靶向药物很快就耐药了，多数的有效时间是1年，然后就是做检测基因，如果基因给不出后续治疗方案，那就打化疗。
如何延缓靶向药物的有效时间是患者和家属迫切关切的问题，也是不能回避的问题。
很多时候我们不想回忆化疗的那种经历，而靶向药物却可以让病人如正常人一样生活，也正是因为如此，我们才需要未雨绸缪，让好日子一直可以维持下去。
之前有研究报道，随机的III期临床研究，化疗联合易瑞沙并不比单独使用易瑞沙好，但这个临床试验的病人是没有经过选择的。
最近的研究表明EGFR突变阳性的病人，化疗和EGFR靶向药物联合是有益处的，尤其是在这两种治疗措施不是同时使用的情况下。
化疗这个全身治疗手段不会区别哪些是耐药的癌细胞，所以可能会在耐药的癌细胞数量比较少的时候将其清除掉。而如果影像学检查到肿瘤病灶变大了，那个时候耐药的癌细胞比例已经很多了，再期待通过间隔化疗吃回去之前的靶向药物难度就非常大了。
这是一个非常简单的逻辑，当然究竟如何用药，使用顺序如何？
目前还没有具体的定论，今天我给大家分析一篇最新的文献，是通过体外和体内的研究，易瑞沙和化疗药物培美曲塞联合，以阻止对易瑞沙耐药的T790M和MET扩增的产生，我们一起看看这里的数据和结果。
体外试验研究结果
研究使用的细胞是PC9癌细胞和HCC827癌细胞，这些癌细胞存在EGFR基因的19号外显子缺失突变。易瑞沙对这两种细胞的抑制能力差不多，但是由于HCC827细胞的TS表达很高，这使得培美曲塞对这个癌细胞系的抑制能力不好，需要10倍以上的药物才可以。
我们通过药物单独使用或者联合使用，看看易瑞沙和培美曲塞联合是否有效果。
单独使用易瑞沙，66%的PC癌细胞凋亡，76%的HCC827癌细胞凋亡。
单独使用培美曲塞的效果较差，只在两种癌细胞中导致25%的凋亡效率。
易瑞沙和培美曲塞联合，会导致87%的PC癌细胞凋亡，96%的HCC827癌细胞凋亡。确实是两种药物组合起来，有更好的效果。
易瑞沙和培美曲塞究竟如何用才能最好呢？是相互交替使用，还是先只用一种药物治疗，一段时间后再使用另外一种药物？
这种体外的试验研究当然可以变着花样去做。如下图所示，当同时使用易瑞沙和培美曲塞治疗，间隔着穿插使用易瑞沙单药治疗的时候，效果是最好的。
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上图中D是第一周使用易瑞沙和培美曲塞联合，第二周单独易瑞沙，这个用药方式在细胞系的效果最好。其次是先用易瑞沙，后面穿插易瑞沙和培美曲塞联合用药。
比较让人费解的是C和E，都是易瑞沙和培美曲塞交叉着使用，只是先用哪个药物的差别，对癌细胞的抑制效果相差就很大。只有先使用培美曲塞效果才好，如果先使用易瑞沙，然后易瑞沙和培美曲塞交替使用，则不能延缓耐药的产生，当然这比A组单独易瑞沙一口气用到头还是要好一些。
体内试验研究结果
鉴于体外试验的不可控性，研究者使用老鼠模型做了体内试验。
将PC这个癌细胞系转移至老鼠模型中，重复体外试验的用药组合和用药顺序，以及相应的治疗，结果如下图所示。
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1组，只使用易瑞沙进行治疗，对肿瘤生长的抑制效果是10周时间。对应的肿瘤病灶后面也是最大的。
2组，第一周使用易瑞沙治疗，下一周使用培美曲塞治疗，如此间隔地每周穿插单独使用培美曲塞。这种药物组合不能延缓肿瘤的耐药基因突变的产生，8周的时候肿瘤开始增大。
3组，第一周使用易瑞沙联合培美曲塞治疗，每间隔一周使用易瑞沙单药治疗。第18周的时候，该组治疗的小鼠肿瘤病灶都消失了，效果最好。
4组，第一周使用培美曲塞治疗，下一周使用易瑞沙治疗。该组的治疗效果也是非常不错。
第2组和第4组的区别是什么呢？
区别是最开始用的是哪一种药物，只要是最开始就使用了培美曲塞，不管是通过易瑞沙和培美曲塞联合治疗，还是两者药物交替穿插治疗，都可以延缓对易瑞沙耐药突变的产生，治疗效果才能最好。
结语
上面这篇文献是非常前沿性的研究，也确实比较枯燥和专业，但这个结果可能对后面临床试验研究具有启示。虽然这种动物试验不能直接用到人身上，但是我们很多的药物和研究最开始都来自动物试验。
最关键的是，即便是两种药物，完全一样的药物，哪怕是使用的顺序不同效果也会差别很大。
好像培美曲塞首先使用才能延缓耐药突变的产生。但细心的您可能会注意到了，相比单独使用易瑞沙，也就是一直吃易瑞沙。只要是将易瑞沙和培美曲塞穿插起来用，不管是联合还是某一个时间只用一种药物，都比单独只使用易瑞沙效果好。
之前写过一篇文章，《肺癌“治愈”的可能性？从靶向药物治疗间隔化疗所想》，这是一项II期临床研究，是先使用2-3个月的靶向药物，然后再次间隔化疗2-3个疗效，再次使用靶向药物，效果很明显。但如果和今天的这个文章对比，这种用药组合还不是最好的。
我们情愿相信这篇研究的结果可以在人体的临床研究中重现，那样通过先使用一次化疗，间隔靶向药物穿刺，有望可以给患者最长的生存获益。您或者说，化疗很受罪，不能一直打。但总会有办法，或者最后是这种可能性，先2个疗程，然后2个月的靶向药物，然后间隔穿插等等。
我们期待后面有更详实的研究数据分享给大家，助力大家走好抗癌的每一步。
肺癌“治愈”的可能性？从靶向药物治疗间隔化疗所想
2017-09-12
翱宇
北京大学 植物学博士
这是一个很标题党的文章，但是我们将通过一篇文献研究来一步步思考这个终极问题——“肺癌治愈的可能性”。坦白地说，我们对肿瘤进行长期控制还是可能的，但是说到治愈，这简直是会被内行人笑话，但是我想每一个癌症患者和家属几乎都思考过这个问题。
今天给大家写这个文章，源自于一篇文献，我在这个文献的一个图片里看到了“Cure”，中文意思也就是治愈，当然也不是说真就是“肺癌可以治愈”了。这个图让我想到了很多。我简单将这个文献的数据和意思给大家解读一下，然后我们一起来思考，从很多临床试验研究中可以想到什么。这可能比单纯数据解读更加重要，同时也是我们致力于去做的事情。
首先概述一下基本知识，肺癌是我国发病率和死亡率排名第一的癌症种类，肺癌中的非小细胞肺腺癌亚型有较高的EGFR基因突变，EGFR基因突变中较为常见的是19外显子缺失（19del）和21外显子缺失突变（L858R），这两种突变是靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼，将会比之前以铂为基础的化学治疗给患者更长的生存时间，但问题是患者往往在一年左右就会耐药，也就是靶向药物无效，如产生了T790M突变。
今天给大家解读的这篇文献思路就是：在患者最开始使用靶向药物且有效的时候，穿插铂类化疗是否就阻止了获得性耐药的产生，延长了患者的生存时间。这个理念其实大家都听说过，不过真正给我自己启发的是下面这张图。
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如上图所示，一般癌症患者中有很多癌细胞，比如白色的是对靶向药物敏感的癌细胞，黑色的是对靶向药物耐药的癌细胞。图片最上面一排的用药思路是使用靶向药物如吉非替尼，一直到完全耐药，也就是靶向药物耐药的癌细胞占了绝对主流，然后开始化疗也产生了一定的效果，但是最后癌细胞对化疗也耐药了。此时的癌细胞已经是对靶向药物、化疗都耐药了，表现出病情进展。
上文图片的下一行用药思路是先使用靶向药物如吉非替尼，先把对靶向药物敏感的白细胞杀灭一些。不等到靶向药物耐药，就开始进行化疗，化疗这种治疗措施不会区分那个癌细胞是携带耐药基因，而是以一定比例杀死活跃增殖的癌细胞。由于白色细胞的数目大大减少，增加了黑色细胞暴露在化疗的机会，也就很有可能在这些耐药细胞增殖和作恶前将其消除，当再次启用靶向药物时，患者可能有效的时间就会长，当然这张图还给了一个“Cure”治愈这个理想化的词。
当然也不是完全做了这么个设想，文献也做了研究。这是一项临床II期研究，对于存在EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺腺癌患者，第1-56天，每天使用吉非替尼250mg，然后2周的空窗期（不使用任何药物），然后在第71天、第92天，第113天进行化疗，化疗方案为顺铂（80mg/m2）联合多西他赛（60mg/m2），在第134天开始重新使用吉非替尼直至病情进展。这项研究主要评估两年的无进展生存期比例。
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如上图所示，34名患者中有33名符合入组条件，其中12名患者的无进展生存期PFS达到了2年。本研究的无进展生存期PFS为1年、2年、3年和5年的比例分别是67%、40.2%、36.9%和22%，中位无进展生存期PFS为19.5个月，而IPASS研究吉非替尼单药治疗的PFS仅为9.5个月，多出了一倍多。这一研究的总生存期OS为1年、2年、3年和5年的比例分别是90.6%、71.9%、64.8%和36.5%，中位总生存期为48个月，IPASS单药吉非替尼治疗的OS为21.6个月，这中间也相差了一倍多。
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上图所示为这些临床实验的患者效果，33名患者中，单独易瑞沙药物就有5个人吃到5年还没有耐药，在研究分析时仍在继续使用易瑞沙治疗。33个患者中总生存期超过5年的有10个人，这一数据是非常可观，要知道这是在用一代靶向药物易瑞沙的效果。当然我们不知道如果在患者病情进展后，检测基因突变，分析原因再次间隔化疗，或者在第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）重新这么用，必要时在配合抗血管生成的靶向药物、免疫治疗药物PD-1等，是否真就可以向着七八年、十年，甚至治愈方向上奔了。
关于这篇文献就给大家分析到这里，详细的请参阅参考文献。这篇给我们提出的一些思考如下，也就是我们从这个文献里学到什么？
1. 虽然是II期临床研究，但是数据很明显，如果是在吉非替尼使用不到2个月的时候，开始3个疗程的化疗（顺铂和多西他赛），在第4个月左右的时候，重新启用吉非替尼，患者的无进展生存期和总生存期都明显延长。穿插化疗的这个时间点可能是很重要的，太早和太晚都不好。太早则对靶向药物敏感的癌细胞还大量存在，化疗时对耐药的癌细胞杀伤效果也不是很好。太晚则耐药的癌细胞比例太大，即使是化疗也杀死不完全。是否有更好的时间不知道，不过如果必要时配合一些基因检测等分子诊断的结果，也许就会好一些。
2. 是否易瑞沙这种第一代靶向药物耐药之后，在第三代靶向药物奥希替尼上可以故技重施呢？答案是不知道。因为癌细胞越是往后，基因突变越是复杂，整个癌症病灶的癌细胞群落越多，可能对奥希替尼的耐药基因突变有很多，耐药的癌细胞也很多，所以即便是使用化疗也不一定能有太好的杀灭效果。
3. 靶向治疗中间穿插化疗，是否可以将化疗改为放疗、抗血管生成的靶向药物、免疫治疗呢？逻辑上可以，但是效果可能会是有一定的不确定性，化疗虽然耐受性不好，但是其对癌细胞的杀灭作用是没有选择性的，至少是没有选择哪个特定的基因突变来杀灭，这就是清除“耐药肿瘤君”的原因。
4. 我们之前一直提倡一个理念，把每一种靶向药物的价值用尽，一直到彻底耐药，那么如果这样是否也意味着耐药的癌细胞比例会极大比例增加，后续没有了多少路。也许在稍微有些耐药迹象的时候，去做检测发现耐药原因，及早处理会不会更好？
最后讲述一个故事来简单总结一下本文的逻辑：假如你手里有一把石子（比作本文的化疗），你面前有1000个人，其中一个人是秃子（比作本文的耐药癌细胞），你如果直接将这把石子丢向那1000个人，有多大概率会砸中那个秃子？概率是很低的。但是如果你使用一种办法（也就是本文的靶向药物）预先将950个不是秃子的给分出去了，现在向那50个人抛石子，则就会有很大的概率砸中那个秃子。
参考文献：
Kanda S，et al., Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy. Lung Cancer. 2015 Sep;89(3):287-93.
靶向药使用2-3个月就化疗穿插？？？ 同意，但如果靶向有效，不敢去换化疗。 我就是这个方案进行一线治疗的。EGFR19突变，一线易瑞沙联合培美卡铂六次化疗，目前单药易瑞沙12个月，尚未耐药。
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