二代ALK抑制剂如何选？
作者：闵
ALK融合突变作为非小细胞肺癌驱动基因中的一种，由于其对应靶向药物已经发展到三代且整体的PFS、OS等疗效数据都比较长，被很多病友成称为“钻石突变”。
目前全部一二三代ALK抑制剂都已在国内上市，其中二代ALK抑制剂的种类最为繁多，包括塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼以及布格替尼，面对如此众多的二代药物，很多病友挑花了眼，生怕选错导致遗憾。
那么众多二代药物间有何差异，如何选择呢？本文从一、二线疗效、副作用对比以及相互交叉序贯等方面谈谈这个问题。
二线治疗
一代ALK抑制剂克唑替尼上市多年，二代ALK抑制剂是针对克唑替尼耐药后的可能机制开发，因此在初期定位都是用于二线治疗，为了了解二代ALK抑制剂们的二线疗效，我汇总了它们二线临床研究的数据如下：
从上表可以看到四款二代ALK抑制剂的ORR基本差不太多（塞瑞替尼的颅内ORR略低一些），但中位PFS及OS方面，180mg剂量的布格替尼表现较为突出，90mg剂量组数据与其他三款二代ALK抑制剂接近，而恩沙替尼由于随访时间问题，暂未公布中位OS数据。
需要注意的是，由于各个临床研究的设计方案及纳入人群的特征，如体力评分，分期比例、脑转病人比例以及样本量等都有差异，不能简单的跨研究断定不同药物优劣，例如ASCEND-5与ALUR的化疗组都采用培美曲塞或多西他赛治疗，但两个研究中化疗组的ORR却有差异（6.9% vs 2.5%），并且ALTA研究并未设置化疗组，不能确定以化疗为参照了解该研究中mPFS及mOS的获益程度。
因此我们可以说180mg剂量组的布格替尼在ALTA研究中的表现在四个研究中较为突出，但并不能就此断定布格替尼是二线治疗中最好的二代ALK抑制剂。
想比较两个药物的优劣最直接的手段是头对头的双盲研究，已经宣布启动的ALTA-3研究中布加替尼直接选择了阿来替尼作为对手，二线治疗克唑替尼耐药的患者，我们期待该研究的结果，或许能够给二代ALK抑制剂之间的讨论提供一个重量级的证据，但至少在此刻，我们还不能武断的说谁是最好的二代ALK抑制剂。
一线治疗
为了更长的PFS及颅内控制率，让病人获得更好的生存质量，二代ALK抑制剂都开始了一线治疗的临床研究并获得令人惊喜的成绩，具体如下：
可以看到四款二代ALK抑制剂一线治疗ALK阳性病人时，相较于各自二线治疗的数据都有十分显著且全面的提升，ORR都达到70%以上，其中阿来替尼较为突出；四款二代药物的中位PFS也基本在20个月左右，阿来替尼仍然最为突出（34.8个月）；除了赛瑞替尼的颅内ORR较二线翻倍提升以外，其他三款二代ALK抑制剂的颅内ORR较二线略有提升，整体差距不算大；由于随访时间的所限，四款二代ALK抑制剂的一线OS都还未达到。
除塞瑞替尼外，其他三款二代ALK抑制剂的对照组均为克唑替尼，直接证明二代ALK抑制剂的一线疗效显著优于克唑替尼。然而如同二线治疗一样，上述四项一线临床研究的设计及纳入患者特征有差异，例如虽然阿来替尼、布格替尼以及恩沙替尼三款药物都选择克唑替尼为对照，但克唑替尼的ORR及mPFS等数据在三项研究中均有不同，同样意味着四款药物的一线治疗数据不能通过简单的数字大小比较优劣。
基于此情况，我们不能粗暴的认为阿来替尼就是一线治疗中最好的二代药物，只能说基于ALEX研究的结果，阿来替尼相对表现出众一些。
副作用比较
治疗的副作用也是很多病友关心的一点，几乎所有人都希望能找到一款疗效好、副作用小的药物，因此四款二代ALK抑制剂的副作用大小也受到很多病友的关注，这里将四款二代ALK抑制剂一/二线研究中的不良反应统计数据汇总如下：注：以上数据来源于各自二代ALK抑制剂的一/二线临床研究，“/”为研究未提及。
可以看到这四款二代ALK抑制剂的整体副作用发生率均不低，基本在90%以上，也就是说大部分患者无论选择哪款二代ALK抑制剂都可能出现各种不同程度不良反应或副作用，如皮疹、肝肾损伤等。
1、2级不良反应是大多数病人都能够耐受的程度，而严重的3-5级不良反应发生率在一/二线使用时发生率不同，二线使用时基本都在40%以下，相对比较安全；而一线使用时会上升，其中塞瑞替尼与布格替尼（180mg）上升明显，超过了70%，个人推测可能与使用剂量有关。
根据统计，四款二代ALK抑制剂较常出现的3-5级严重不良反应大多表现在肝功能损伤方面，如ALP、AST等等指标升高，布格替尼（180mg）除此以外还可能引起高血压、淀粉酶升高、肌酸磷酸激酶升高，不过四款药物中因为副作用导致完全终止治疗的比例并不高，大约在5%-10%之间。除肝功能损伤以外，四款二代ALK抑制剂的临床研究中均出现了腹泻、呕吐、背痛、咳嗽、乏力等等副作用。
从副作用发生率的角度来看，无论选择哪款二代ALK抑制剂，其可能出现的副作用种类与几率相差无几，并且3-5级严重不良反应的发生率在二线使用时也基本差不多，只有在一线使用时布格替尼（180mg）与塞瑞替尼时，3-5级严重不良反应的发生率会高于其他两款药物，可能与使用剂量或者纳入人群等因素有关。
不同亚型的选择？
很多ALK阳性的病友都会纠结自身为v1、v2还是v3亚型，担心如果是v3亚型就比较容易耐药，因此对于ALK抑制剂的选择就更加犹豫，想找一款最适合v3亚型的药物。
ASCEND-5与ASCEND-4研究中并未对ALK不同亚型进行亚组分析，故不能明确塞瑞替尼对于v1/v2/V3亚型（组织样本组）治疗的异同；ALEX研究中分析了阿来替尼治疗v1（25例）/v2（8例）/V3（21例）亚型的疗效，但ORR、PFS均并未发现统计学差异；ALTA-1L研究中则探究了布格替尼治疗v1（25例）/v2（6例）/V3（23例）亚型的疗效，ORR上差距不大，PFS上v3稍劣于v1；恩沙替尼的一线研究暂时无这方面亚组分析结论，故也不了解期其对不同亚型的疗效。
可以看到四款二代ALK抑制剂，有塞瑞替尼与恩沙替尼的临床研究中暂无相关亚组的分析，而另外两款，布格替尼与阿来替尼虽然有v1/v2/V3亚型的亚组分析，但结论并不相同，且需要注意的是两个研究并非头对头研究，因此并不代表阿来替尼比布格替尼更适合v3亚型。另外，23例布格替尼治疗的v3亚型的ORR为83%，mPFS为16.0个月（整体ORR为71%，mPFS为24.0个月）；而21例阿来替尼治疗的v3亚型的ORR为66.7%，mPFS为34.9个月（整体ORR为82.9%，mPFS为34.8个月），两者都与各自研究的整体数据较为接近，并未处于显著劣势。
虽然以往有不少回顾性研究发现ALK的v1/v2/V3亚型间疗效不一致且v3相对较差，但2018年之后出现了很多不同的声音，提示v3并不一定就是最差的，部分研究中v2反而是疗效最差的，还有研究表明v3使用劳拉替尼反而有更好的疗效。既往很多研究均为回顾性研究，结论有一定参考性，但并不能下定论，而ALTA-1L（布格替尼）与ALEX（阿来替尼）均为前瞻性研究，两者关于亚型与疗效的分析结论也并不一致。
根据以上两点，我们暂且可以提出以下观点：
[*]v1/v2/V3亚型对治疗的影响尚未有一致定论，仍需更多大样本的前瞻性研究积累；
[*]四款二代ALK抑制剂之间也并未证明互相之间谁更适合用于某个亚型。
换言之，各位暂时不用为了亚型而去选择二代ALK抑制剂。
交叉序贯治疗
2018年JTO上发表了一篇布格替尼治疗阿来替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者的研究，共纳入22例患者，其中有18例具有可测量病灶，结果有3例经布格替尼治疗后有效，病灶缩小（ORR仅17%），9例保持稳定，中位PFS约4.4个月。
同年Oncotarget上报道了一则案例，58岁的女性在接受两种化疗及克唑替尼治疗后使用阿来替尼治疗，约14个月后出现耐药，后重新活检取组织行基因检测，发现在ALK融合基础上出现了ALK L1196M突变，尝试化疗+免疫及再挑战阿来替尼失败后，于是选择尝试塞瑞替尼，3个月后复查评估有效，持续使用约10个月后再次出现耐药进展。
2019年JTO上又发表了一例塞瑞替尼耐药后使用布加替尼有效的案例，该72岁的患者一线使用克唑替尼治疗，10周后出现脑转，8个月出现肝转移，后更换塞瑞替尼治疗，6个月后再次出现进展，重新检测后发现除ALK融合外新增ALK T1151R突变以及CDKN2A A148T突变，后尝试布加替尼，2周后复查PET-CT提示有效，然而3个月后再次出现进展。
2019年的一篇研究统计了20例ALK阳性患者一线及二线用药情况，其中有8例为二代ALK抑制剂间交叉序贯。1号病人在二线塞瑞替尼进展后，重新检测发现有G1202del突变，尝试阿来替尼，评估为PR，PFS为7.5个月；9号病人在二线塞瑞替尼进展后重新检测发现肝脏部位的突变不同于之前，变成C1156Y+G1123S突变，尝试阿来替尼，评估为PR，PFS为5.8个月，如下。
这三篇研究给了我们两点提示：
[*]二代ALK抑制剂之间似乎也存在交叉序贯的可能性；
[*]二代ALK抑制剂并非无条件交叉使用，需要出现特定ALK耐药突变才可能有效。
或许自己选择的二代ALK抑制剂耐药进展后，经基因检测发现可以序贯其他二代ALK抑制剂的可能，这从一定程度上也降低了选择成本。
随着对ALK耐药机制研究的深入，对四款二代ALK抑制剂敏感及不敏感的ALK位点也有统计汇总如下：
总结
目前已获批的ALK抑制剂中一代与三代都仅有一款药物，也就没有太多争议，而二代ALK抑制剂则多达四款，很多病友为如何选择花了不少心思。
从以上汇总情况来看，四款二代ALK抑制剂在一/二线治疗基本差不多，布格替尼（180mg）在二线表现良好，而阿来替尼在一线较为突出；在副作用类型及发生率方面，四款二代ALK抑制剂也没有展现明显差异，主要是一线使用时，塞瑞替尼及布格替尼（180mg）的3-5级严重不良反应发生率偏高，因此无论从疗效或者副作用角度考虑，四款药物都是可以选择的，并没有绝对的优劣之分。
对于很多病人关心的ALK亚型问题，根据四款二代ALK抑制剂的一线临床研究中，ALTA-1L研究中v1/v2/v3三个亚型间有一定差异，而在ALEX研究中则未为发现显著差异，因此尚不能明确不同亚型的疗效影响，也不能确定哪一款二代ALK抑制剂更加适合，即选择药物的时候不需要太过在意自身亚型。
到目前为止已有一定数量的案例报道表明二代ALK抑制剂耐药可能存在相互交叉序贯使用的可能性，只是需要重新行基因检测根据实际的耐药位点选择，从这个角度考虑，优先选择哪款二代ALK抑制剂似乎也并不是特别重要，毕竟还存在交叉可能，可以给自己留下备用子弹。
综上，无论从疗效、副作用以及后续交叉序贯可能性来看，各位患者不用特别纠结选用哪款二代ALK抑制剂，无需给自己过多无谓的心理压力，正常治疗正常护理即可。
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