ALK靶向药十四大常见不良反应处理（上）
作者：淼淼
融合基因作为肿瘤驱动基因，对非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和发展至关重要，ALK作为肺癌第二大常见的融合基因，而靶向ALK融合基因已成为ALK阳性NSCLC患者的主要治疗手段。第一、二代和三代ALK抑制剂克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼以及劳拉替尼已在中国上市并广泛应用。
其实相较于传统的细胞毒性药物，ALK抑制剂已经拥有良好的耐受性，但还是陆续会有大大小小的不良反应被报道，而且不同药物的不良反应也存在些许差别，今天小编就为大家总结一下ALK抑制剂都有哪些不良反应以及如何处理。
一、+胃肠道不良反应
胃肠道不良反应可以说是ALK抑制剂最常见的不良反应之一，主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等。
恶心呕吐
虽然恶心呕吐是ALK抑制剂常见的不良反应，但通常情况下多为1-2级，情况严重的十分少见。
而且对于恶心呕吐的处理，我们不仅需要考虑ALK抑制剂给药剂量的调整，有时候同时使用的非抗肿瘤治疗（如患者合并使用阿片类镇痛药等）同样存在导致恶心呕吐的风险。因此如果患者出现恶心呕吐的症状，最好是前往医院，寻找医生作出止吐药治疗方案。
对于1级-2级恶心和1级呕吐，目前专家共识中给出的建议是维持给药剂量，同时使用并调整止吐剂治疗方案。
对于2级呕吐，则建议停药，直至缓解至≤1级药物不良反应，然后维持药物剂量。
而对于3级-4级恶心和（或）呕吐，建议停药，直至药物不良反应缓解至≤1级，然后降低药物剂量重启治疗。
腹泻
腹泻同样为ALK抑制剂常见的不良反应，在以往临床试验的数据中我们可以看到，各代ALK抑制剂一线应用时腹泻的发生率在41.7%-69%，几乎一半患者都会出现。
腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）的表现。
关于腹泻的处理，我们可以对照下表进行管理。除此之外，在日常患者也应该注意应低脂低
纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。
便秘
便秘在治疗期间的发生率约有10.2%-43%，当患者感觉排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便，或每周排便<3次则可以判定为便秘。
在治疗期间，患者可以通过增加膳食纤维和水的摄入、增加运动等生活方式调整来预防便秘。如果是偶尔出现便秘的情况，患者可以通过使用开塞露缓解，并不需要进行药物治疗。当患者长期存在1-2级表现时，可以采用容积性泻剂和渗透性泻剂，常用药物包括欧车前、聚卡波非钙、麦麸等以及聚乙二醇和乳果糖。对于特别严重的患者，可以短期、间断使用刺激性泻剂（包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等）作为补救措施以增强肠道动力和刺激肠道分泌。（点击参考《化疗后的难言之隐之—便秘》）
二、+药物相关性肝损伤
药物相关性肝损伤（DILI）主要以血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBiL）等实验室指标升高为主要判断依据。值得注意的是，第三代劳拉替尼ALT和/或AST升高在中国患者中任何级别发生率（超过40%）要高于总人群（14%-17%），同时3级-4级发生率与总人群发生率相差不大（均为2%-3%）。
对于肝损伤的处理，首先患者需要及时停用可疑的肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。关于何时用药，可以参考美国食品药品监督管理局（FDA）在药物临床试验中建议的停药标准：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5ULN，持续2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。出现上述四种情况中的任何一条，都应该停药处理。
对于肝损伤的药物治疗，3-4级的成人患者可以选用N-乙酰半胱氨酸（NAC），临床越早应用效果越好，一般用法：50 mg/kg/天-150mg/kg/天，总疗程不低于3天；而糖皮质激素应仅限用于超敏或自身免疫反应征象明显且停用ALK抑制剂后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应；对于ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤，临床上可以应用异甘草酸镁治疗。除此之外，有经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型DILI有效。
三、+水肿
水肿作为ALK抑制剂不良反应之一，在克唑替尼的应用中更为多见。两项III期临床研究中克唑替尼水肿的发生率分别能达到49%与27.9%。
对于水肿的处理，需要首先排除像心源性、其他药物、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肢体血管栓塞等其他引起水肿的因素。建议轻中度患者采取保守的物理措施，如使用压缩绷带或长袜、抬高下肢，以及改善生活方式如限盐、加强体育锻炼等。重度水肿情况下，尤其显著影响生活质量或表现为肺水肿时，可短期使用最小有效剂量的呋塞米。
四、+皮疹
除了恩沙替尼在中国的II期研究中所出现的皮疹发生率高达56%，3级-4级达到6%以外，其他药物皮疹的整体发生率在11%-20%。
由于大多数由ALK抑制剂所引起的皮疹可以得到有效控制且病情可逆。因此对于非严重的不良反应，可以采取综合防治措施，如生活方式调整、药物干预等措施，提高患者的生活质量，而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果。
对于重度不良反应，系统用药改善症状是最佳解决方案，必要时可以在医生的指导下减量或暂停抗肿瘤靶向治疗，待皮疹改善后考虑是否调整抗癌方案。
皮疹的治疗措施
五、+贫血
判断患者是否出现贫血主要是检查患者外周血单位容积内红细胞数是否减少，血红蛋白浓度是否降低，以及红细胞比容是否降低至正常水平一下。尽管贫血多数情况下以1-2级出现，但既往试验数据显示塞瑞替尼在ASCEND-4研究中，贫血的总体发生率为15%，其中3级-4级为2%，阿来替尼的贫血发生率为25%，其中3级-4级为5%。
贫血的严重情况也可以分为1-4级（此处给出的数值为外周血血红蛋白浓度）：①0级（正常）：＞正常值下限；②1级（轻度）：90g/L-正常值下限；③2级（中度）：60g/L-90g/L；④3级（重度）：30g/L-60g/L；⑤4级（极重度）：＜30 g/L（正常值低限：男性120g/L；女性110g/L）。
关于贫血的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。
六、+肌肉骨骼痛及结缔组织不良反应
在阿来替尼的三项临床研究中，有28%的患者报告了肌痛，其中包括肌痛事件（22%）和肌肉骨骼疼痛（7.4%），不过大多数为1-2级，出现在3级肌痛的患者只有为0.7%。
伴随肌痛的主要变化就是肌酸磷酸激酶（CPK）的升高，因此专家共识中，CKP也成为了处理肌痛的指标。专家建议当CPK升高＞5ULN时，患者可以暂停药物治疗，直到恢复至基线水平或者≤2.5ULN，然后以暂停前的剂量恢复给药；当CPK升高＞10ULN或者第二次发生CPK升高＞5ULN时，建议暂停治疗，直到恢复至基线水平或者≤2.5ULN后，降低药物剂量重启治疗。
七、+肾脏毒性
肾脏毒性主要出现在赛瑞替尼与克唑替尼的使用上，在此之前，有报道使用克唑替尼的患者发生肾囊肿。虽然发生肾囊肿的原因尚不完全清楚，但在临床发现，停止克唑替尼治疗后肾囊肿出现消退。
对于肾功能受损的患者，如果是轻中度受损，原则上无需调整剂量。对于重度肾功能损害者的处理，目前尚缺乏相关研究，建议先中断治疗待肾功能改善后，以较低剂量重新开始治疗。
参考文献 王可,李娟,孙建国,等. 间变性淋巴瘤激酶抑制剂不良反应管理西南专家建议(2021年版). 中国肺癌杂志,2021,24(12):815-828. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2021.102.32. 周清,陆舜,李勇,等. 洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识. 中国肺癌杂志,2022,25(8):555-566. DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.39. 江美林,彭文颖,邬麟. 克唑替尼引起严重不良反应致死1例. 中国肿瘤临床,2018,45(6):323-324. DOI:10.3969/j.issn.1000-8179.2018.06.247. 魏静. 克唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的观察及护理. 养生保健指南,2018(47):287. DOI:10.3969/j.issn.1006-6845.2018.47.282.
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