脑转移好消息！这种进入医保的肺癌药物可降低死亡风险
摘要洛拉替尼是第三代的ALK靶向药，目前已纳入医保报销目录。III期临床研究CROWN的事后分析显示，在晚期ALK阳性非小细胞肺癌的一线（初始）治疗中，洛拉替尼相比克唑替尼对脑转移病灶的控制更好，不论是否存在脑转移1年的累积脑部疾病进展率均显著降低。
洛拉替尼相比克唑替尼有更多的中枢神经系统不良事件，好在多数级别较低，通过暂停或减量，大部分患者可恢复。
洛拉替尼一线治疗，无论是否存在脑转移，获益一致
III期临床研究CROWN显示，在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中，洛拉替尼相比克唑替尼可降低疾病进展或死亡风险72%。
脑转移是克唑替尼治疗失败的重要原因，因此对CROWN研究中脑转移的情况进行了事后分析。
分析结果显示：
在基线脑转移患者中，盲法独立评审委员会（BICR）评估，洛拉替尼组（38例）的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，12个月PFS率为78%；克唑替尼组（40例）的中位PFS为7.2个月，12个月PFS率为22%。
在基线无脑转移患者中，BICR评估，洛拉替尼组（111例）的中位PFS尚未达到，12个月PFS率为78%；克唑替尼组（107例）的中位PFS为11个月，12个月PFS率为45%。
小结
无论是否存在基线脑转移，洛拉替尼的疗效一样好，而克唑替尼对基线存在脑转移的患者疗效则较差。
图一 A为基线脑转移患者的PFS曲线，B为基线无脑转移患者的PFS曲线，蓝色为洛拉替尼组，红色为克唑替尼组
洛拉替尼一线治疗，一年脑转进展率仅为克唑替尼十分之一
在基线脑转移患者中，12个月累积中枢神经系统（CNS）疾病进展率，在洛拉替尼组为7%，而克唑替尼组为72%。
在基线无脑转移患者中，12个月累积CNS疾病进展率，在洛拉替尼组为1%，而克唑替尼组为18%。
图二 A为基线脑转移患者累积CNS疾病进展率，B为基线无脑转移患者累积CNS疾病进展率，红色为克唑替尼，蓝色为洛拉替尼组
洛拉替尼脑转移缓解深度远超克唑替尼
在基线脑转移患者中，洛拉替尼组的脑转移完全缓解率达61%（23/38例），克唑替尼组则只有15%（6/40例）。
在有至少一个可测量脑转移病灶的患者中，洛拉替尼组的脑转移完全缓解率达71%（12/17例），而克唑替尼组仅8%（1/13例）。洛拉替尼组有可测量脑转移病灶，且脑转移病灶完全缓解的12例患者中，42%（5例）的持续缓解时间≥18个月，绝大部分患者在数据截取时仍在接受治疗。
图三 有至少一个可测量脑转移病灶患者的脑转移病灶治疗后变化情况，A为洛拉替尼组，B为克唑替尼组。五角星代表数据截取时治疗中止或脑转移病灶进展。
35%洛拉替尼组患者出现中枢神经系统不良事件，大部分程度轻微
35%洛拉替尼组患者出现CNS不良事件，而克唑替尼组为11%，两组CNS不良事件大部分是轻微的1级，分别为62%和73%。无4级和5级CNS不良事件。洛拉替尼组13%的患者报告超过1种CNS不良事件。
洛拉替尼组报告的CNS不良事件主要影响4方面：
1、认知影响，如记忆力障碍，注意力障碍，定向障碍，谵妄等；
2、情绪影响，如情绪不稳定，抑郁、焦虑，烦躁，情感障碍，欣快，压力等；
3、言语影响，如构音障碍，言语障碍，言语缓慢；
4、精神影响，如幻听、幻视。
认知影响出现的中位时间为92天，持续中位时间为155天。情绪影响出现的中位时间为37天，持续中位时间为192天。言语影响出现的中位时间为105天，持续中位时间为229天。精神影响出现的中位时间为44天，持续中位时间为63天。
图四 洛拉替尼不同级别CNS不良事件发生率
洛拉替尼剂量调整有助CNS 不良事件缓解
超过一半 (62%) 的洛拉替尼治疗期间CNS不良事件无需干预即可得到控制；其中，53% 自行缓解，只有 2% 导致永久停止治疗。 剂量调整（暂停用药或减量）用于干预 23% 的 CNS 不良事件，并且似乎并未对洛拉替尼疗效产生负面影响。
在通过洛拉替尼剂量调整干预的 20 例 CNS 不良事件中，无论是否联合对症用药，15 例 (75%) 得到缓解；2/20 例(10%) 有所改善，3/20例 (15%) 未缓解（2例严重程度为 1 级，1例严重程度为 2 级）。
单独使用洛拉替尼剂量调整来干预 的15 例 CNS 不良事件中， 13 例 (87%) 得到缓解，而在不采取干预措施的情况下，45% 的 CNS 不良事件没有缓解，表明这些事件可能需要进一步处理（如剂量调整），而不是仅使用对症治疗药物，或者认为不良事件足够轻微，无需干预即可控制。
图五 CNS不良事件干预措施与预后
CM伴随对症药物，DR 洛拉替尼减量，DI 暂停洛拉替尼，Ressolved 缓解，Improved 改善，Not Ressolved 未缓解，
Not Applicable，不适用，不适用的2例患者终止用药后恢复
总结
CROWN研究事后分析显示洛拉替尼对脑转移的控制远超克唑替尼，可显著延长脑转移患者无进展生存期，降低脑转进展率，疗效持久。洛拉替尼的CNS不良事件较克唑替尼多，不过多数轻微，通过洛拉替尼剂量调整大部分患者可以恢复，且不影响洛拉替尼疗效。
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