它诱导了肿瘤的发生，但有新药即将打破“魔咒”拯救癌...
作者：大大TP53基因
TP53是位于17号染色体短臂（17p13.1）上的抑癌基因，有12个外显子，因其维持基因组稳定性和防止基因突变的作用而被称为“卫士基因”。
TP53基因在遭受各种压力（包括辐射、有毒物质、缺氧、活性氧的大量产生、细胞周期失控等）时会被激活并保持稳定。这些应激反应使TP53基因的编码产物p53蛋白（一种转录因子）成为细胞分裂和细胞凋亡的主要调节因子之一。
p53蛋白能有效触发细胞周期停滞、DNA修复、衰老、细胞凋亡和自噬。当p53蛋白失活，导致DNA突变累积，最终可诱导肿瘤的发生。
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TP53突变
TP53突变即TP53丧失了原有的抑癌功能，反而促进癌细胞生长，同时还会增加癌细胞对多种治疗的抗性。相关研究显示，约50%的恶性肿瘤存在TP53突变，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌等，在卵巢癌和乳腺癌中也较为常见。
TP53突变和其他基因突变容易共存，进而影响靶向治疗的疗效，常见EGFR突变、ALK融合、HER2突变等。
1、EGFR突变
2018年，张力教授团队通过基因检测发现，55%的EGFR突变NSCLC患者存在其他基因突变，其中合并TP53的患者最多，高达41%。这些患者在接受EGFR-TKI治疗期间，更早出现耐药，且其客观有效率、无进展生存期、总体生存期均显著低于无共存突变的EGFR突变患者。
2、ALK融合
在ALK融合共突变的NSCLC患者中，TP53发生率最高，可达23.4%。克唑替尼的相关研究中发现，ALK合并TP53突变患者的客观缓解率更低，无进展生存期更短。同时，TP53突变对ALK-TKI一线、二线治疗均会产生负面影响。
3、HER2突变
HER2突变在NSCLC中少见，但在一项真实世界研究中，发现TP53是最常见的共存突变，约为52%。共存突变患者接受阿法替尼治疗后，无进展生存期相较于其他患者明显缩短。
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TP53突变的治疗
TP53基因突变和其他驱动基因突变不同，如我们熟知的EGFR、ALK等突变可能是蛋白功能活跃，外显子断裂、重排等导致正常细胞癌变。我们可以通过靶向药物，抑制蛋白活跃，或者将外显子恢复正常排列，这样就可以抑制癌细胞的增殖，进而“治愈”癌症。但是TP53基因突变是基因本身“坏掉了”，失去了监测、剿灭癌细胞的能力，就像一张纸被撕碎了，无论如何拼接，都不会完好如初，这也是为什么虽然很多癌种都存在TP53突变，但它却被划为“不可成药”的靶点。
既往对于TP53突变，以及共存TP53突变的肿瘤，并没有针对性的药物出现，只能通过靶向治疗联合化疗或抗血管生成治疗，延缓耐药的发生，提高靶向治疗的效果，但并未从根本改变TP53突变“不可成药”的现状。
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相关研究
天津医科大学的一项真实世界研究纳入了124例EGFR合并TP53突变的NSCLC患者，其中72例接受EGFR-TKI联合化疗或抗血管治疗，52例仅接受EGFR-TKI治疗。结果显示，接受联合治疗的无进展生存期显著延长，一年后肿瘤未进展的比例更高。
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上海胸科医院的一项回顾性研究表明，TP53合并EGFR突变的NSCLC患者，EGFR-TKI联合化疗相较于单纯EGFR-TKI治疗，无进展生存期有显著延长。
在多项针对TP53的研究中，也发现了一些可能治疗的药物，比如三氧化二砷（砒霜）可以恢复TP53的正常折叠等，MIRA-1和STIMA-1表现出TP53依赖性效应，以及前几年很火的AZD1775等。然而，这些药物、化合物的毒副作用要远远超过药物获益，很多研究不得不以失败告终。
d16的问世
研究人员并未放弃对TP53的探索，从不同角度进行攻克，最终确定通过“DNA2”这一途径，或将打破“不可成药”的魔咒！
DNA2全称为DNA2核酸酶，是一种工具酶，主要参与DNA的复制和修复，还会影响基因的同源重组修复。研究人员发现，DNA2在癌细胞中过量产生，尤其是携带TP53基因突变的癌细胞，更加依赖DNA2来维持生存。换言之，DNA2是TP53的“氧气”，只要有DNA2在，那么TP53就不会“死”。
因此，研究人员认为DNA2或许是治疗TP53突变的一个潜在靶点，通过计算机找到了能够实现DNA2功能的化合物结构，并以此为基础开发DNA2抑制剂，同时还需防止DNA2与DNA结合。最终，研究人员发现了名为d16的化合物，并进行了细胞模型和动物模型实验，结果表明d16可以显著抑制癌细胞增殖。
细胞模型：一共选取24种化合物进行细胞模型实验，d16在癌细胞种均显示了较高活性和抗干扰能力，优于其他23种化合物
动物模型：小鼠每周接受两次腹腔注射d16（30mg/kg），持续1个月。与对照组相比，d16有效抑制了肿瘤生长，肿瘤体积减少。
研究团队发现，d16使癌细胞对PARP抑制剂变得敏感，二者联合可以治疗许多携带野生型BRCA基因的癌症。此外，d16还可以克服常规抗癌治疗的耐药性，使癌细胞对抗肿瘤药物敏感，这样以来可以克服令人头疼的耐药问题。
总结
d16的登场，或将打破TP53“不可成药”的魔咒。目前，d16已经完成体外实验，总体数据可观，相信很快可以启动临床试验。若一期、二期试验数据完美，可能会加速批准药物上市。小编也会时刻关注研究进展情况，有任何消息会及时告知大家，让我们一起期待！
拓展阅读
EGFR突变+TP53迅速耐药？肺癌新药或可打破僵局
参考文献
STIEWE T,HARAN T E.How mutations shape p53 interactions with the genome to promote tumorigenesis and drug resistance.Drug Resistance Updates,2018,27.HAINAUT,PIERRE. Volume 77 || p53 and Human Cancer:The First Ten Thousand Mutations.1999,81-137.HONG S,GAO F,FU S,et al.Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.Jama Oncol,2018.PENG,SONG,FANSHUANG,et al.Concomitant TP53 mutations with response to crizotinib treatment in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer.Cancer Medicine,2019.YANG Y,HUANG J,WANG T,et al.Decoding the Evolutionary Response to Ensartinib in ALK -Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Patients by Dynamic Circulating Tumor DNA Sequencing.Journal of Thoracic Oncology,2021,Baylor College of Medicine,DNA2 nuclease inhibition confers synthetic lethality in cancers with mutant p53 and synergizes with PARP inhibitors,Cancer Research Communications,2023.
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