无惧“癌王”！老牌“神药”帮助患者五年生存率提升近4倍！
作者：Tony8月26日，曾执教过英格兰国家队、中超上海海港队的世界足球名帅埃里克森因罹患胰腺癌去世，享年76岁。去年，中国疾病预防控制中心流行病学首席专家吴尊友同样因胰腺癌逝世，享年60岁。
每当看到“因胰腺癌去世”几个字，都会觉得非常惋惜，因为面对“癌中之王”时，患者现在的抗争几乎是毫无胜算，总有一种悲壮色彩。而且从流行病学趋势来看，胰腺癌的发病率/死亡率还在不断上升，找出背后的原因刻不容缓。
1胰腺癌为何获“癌王”称号？
目前，以吉西他滨为主的化疗方案，仍是大多数胰腺癌患者的主要治疗方法。然而，化疗给患者带来的疗效有限，中位无进展生存期仅为6.8个月；免疫治疗在其他恶性肿瘤的治疗上取得了实质性的成功，但在胰腺癌中的临床获益却非常有限。
这都归因于胰腺癌致密的间质，胰腺癌间质占胰腺肿瘤体积的90%，包括成纤维细胞、免疫细胞、炎症细胞、生长因子、细胞外基质等。其中，肿瘤相关成纤维细胞是胰腺癌间质的主要细胞成分，会阻挡免疫细胞浸润和药物递送到肿瘤部位，是影响化疗和免疫治疗耐药的主要参与者。
此外，如果要说出“癌王”——胰腺癌的两个典型特征，除了上述提到的肿瘤相关成纤维细胞外，还有就是极高的KRAS突变率。
近几十年来，靶向治疗的研究在多种肿瘤中开展得如火如荼，但在胰腺癌中结果不太乐观，许多靶向药的研究未能证实其疗效优于化疗。而KRAS突变历来是一个病友们口中流传为“无药可医”的靶点，目前虽有靶向药物在国际上市，但带来的患者获益并不明显，更多针对 KRAS G12C、G12D 等不同位点的靶向药物正在研究中。https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_jpg/dFkdDX0DErGgmicZl4zFhhGkfCjcvzia5H93zsaEz8IwCs4xO8nH9viaXbBD6QyBWuQUbRwYuarDw3HamqJGXm4sw/640?wx_fmt=jpeg图片来源：摄图网
而且，胰腺癌这两个典型特征之间还存在着联系，根据美国密歇根大学研究团队近日发表的研究显示，发生KRAS突变的胰腺癌细胞会激活成纤维细胞的自分泌功能，使其分泌白介素-33以重塑肿瘤微环境并发挥促癌作用。一个难点尚且难以攻破，这两只握在一起的“黑手”，则进一步加剧了“癌王”的难治性。
不过，研究也进一步发现，阻断间质成纤维细胞来源的白介素-33，通过相关机制重塑肿瘤微环境，可能是开发胰腺癌联合治疗的新思路。而且，随着胰腺癌相关研究的不断深入，我们对抗“癌王”的手段也将不断拓展和强化。
2“神药”战“癌王”二甲双胍可使可手术胰腺癌患者5年生存率翻3倍
近年来，不少研究都把胰腺癌和胰岛素水平升高联系到了一起，认为在肥胖、2型糖尿病等因素影响下，胰岛素水平的升高就会驱动胰腺癌的发生发展，而肥胖和糖尿病人群又越来越多，所以胰腺癌也在同步增多。
发表于Cell Metabolism期刊的一项研究成果，就揭示了胰岛素水平升高诱发胰腺癌的关键机制：胰岛素水平升高可直接诱导胰腺内，一部分表达胰岛素受体、且存在KRAS突变的腺泡细胞转化为胰腺上皮内瘤变，即胰腺癌的关键癌前病变。
这部分腺泡细胞对人体的血糖调节无足轻重，但在胰岛素作用下，它们会通过诱导局部炎症、增加胰腺消化酶蛋白的翻译等机制，促进胰腺上皮内瘤变及腺泡到导管化生的发生，因此由胰岛素/胰岛素受体调控的这种促癌作用不容小视。
研究揭示了胰岛素/胰岛素受体通路在胰腺腺泡细胞癌变和胰腺癌发生早期的重要作用，而二甲双胍作为治疗2型糖尿病的经典用药，同时也是胰腺癌相关科研的常客了，因此，基于研究结论也有声音提出：二甲双胍预防胰腺癌是不是就有依据了？
二甲双胍是否能用于胰腺癌预防可能还尚需更多研究佐证。但近期在《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI）上，荷兰研究者们发表的一项分析成果显示，二甲双胍有望成为抗击胰腺癌的关键助力：在先行手术切除的胰腺癌患者中，是否使用二甲双胍的中位总生存期（OS）为29个月 vs. 14个月；患者5年生存率为19% vs. 5%，提升了将近4倍。
二甲双胍的这种功效，与其影响抗肿瘤免疫应答有关：使用二甲双胍患者肿瘤内的特定树突状细胞显著增多，而不利于抗癌免疫的M2型肿瘤相关巨噬细胞极化和激活相关基因表达均显著下调。不过，在先接受吉西他滨新辅助化疗的患者中，与使用二甲双胍相关的中位OS获益却消失了（32个月 vs. 30个月），这也需要进一步研究来解谜。https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_png/dFkdDX0DErGgmicZl4zFhhGkfCjcvzia5Hz9XiaoqMYorn11ibibVn1F7yVV3Kbicn0TH9ico5rX3yMuoMnDA9KCzNgwQ/640?wx_fmt=png使用二甲双胍与先行手术切除胰腺癌患者OS显著改善有关
虽说与二甲双胍相关的生存获益，在此次研究中似乎仅限于不接受新辅助化疗的患者，但5年生存率的显著提高在胰腺癌领域也是难能可贵了，也说明“神药”抗“癌王”确有独到之处，只是必须准确找到应用环境才行，毕竟肿瘤和抗肿瘤免疫从来都是很复杂的。
3遭遇“癌王”后，我们还能怎么做？
一旦确诊为胰腺癌首先应积极寻求治疗，这样患者的五年生存率也可显著提高。目前手术仍是治疗胰腺癌的最佳治疗手段，能手术的要尽快手术；不能手术的，要通过新辅助治疗努力转化成可切除的胰腺癌。
对于远处转移或者转化失败的胰腺癌，还可以通过化疗、放疗等手段尽可能延长患者的生存时间；如果放疗或化疗耐药无效后，还可以通过靶向治疗、免疫治疗等手段尽可能延长患者生存时间；或者通过营养支持、镇痛、改善消化功能、增强免疫状况等手段改善晚期胰腺癌患者的精神状况和生活质量。
目前胰腺癌治疗中常用的靶向药有EGFR靶向药（如厄洛替尼）、PARP抑制剂（如奥拉帕利、芦卡帕利）、NTRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼），以及针对BRAF V600E 突变阳性的治疗方案（达拉非尼+曲美替尼）。适用于胰腺癌治疗的免疫疗法主要为帕博利珠单抗，在CSCO和NCCN指南中推荐可作为二线或后线治疗方案使用。
小爱提醒
除此之外，建议患者在日常生活中戒烟戒酒，均衡健康饮食，并适度进行体育锻炼，避免肥胖。
[*]运动适合于所有胰腺癌患者，任何分期的患者都能从适宜的运动中获益。应根据患者体质、肿瘤分期、治疗方式等差异，制定个体化的运动方案。胰腺癌患者运动不宜剧烈，避免各种极限运动。以有氧运动、抗阻训练、有氧运动结合抗阻训练为主。有氧运动可根据患者既往运动习惯选择适宜的类型，如慢跑、走路、游泳、骑自行车等；抗阻运动应以覆盖上下半身的主要肌群练习为主。
[*]部分多中心病例对照研究结果显示，适当进食水果、蔬菜是减少胰腺癌发生的保护因素。胰腺癌患者在术后的三餐应以精蛋白、高维生素、限制脂肪的饮食为主。最好不要选高动物脂肪、黏滞不易消化以及烟熏及腌制食材；不制作生冷、坚硬、辛辣、过热的饭菜。
[*]研究发现吸烟会使患胰腺癌的风险增加2~6倍，避免吸烟和饮酒可能有助于减缓慢性胰腺炎进展，也可能直接和间接降低患胰腺癌的风险。
[*]肥胖也是胰腺癌发生的危险因素之一，体重指数与胰腺癌的发生呈显著正相关，因此，肥胖患者建议减重，非肥胖者尽量避免肥胖。
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4小结
时至今日，胰腺癌仍是一种十分棘手的恶疾，尽管创新疗法的数量和种类逐年增加，但目前胰腺癌患者的治疗选择依旧十分有限。希望随着我们对胰腺癌的分子生物学和肿瘤微环境的理解不断加深，更多的创新治疗方式能够随之而来，通过“组合拳”模式帮助治疗手段更加精准和多元，突破胰腺癌治疗困局，造福更多患者。https://mmbiz.qpic.cn/sz_mmbiz_jpg/dFkdDX0DErGgmicZl4zFhhGkfCjcvzia5H8rQmSFYAzaogfOv0bsvLeeicYZ3yTDKCOnaPeExRtuxL2IfL821mwkg/640?wx_fmt=jpeg图片来源：摄图网
参考文献闫毅，贾军梅，郭亚荣. 肿瘤相关成纤维细胞在胰腺癌治疗耐药中的作用［J］. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(5): 1203-1208. Donahue K L, Watkoske H R, Kadiyala P, et al. Oncogenic KRAS-dependent stromal interleukin-33 directs the pancreatic microenvironment to promote tumor growth. Cancer Discovery, 2024. Zhang A M Y, Magrill J, de Winter T J J, et al. Endogenous hyperinsulinemia contributes to pancreatic cancer development. Cell Metabolism, 2019, 30(3): 403-404. Zhang A M Y, Xia Y H, Lin J S H, et al. Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation. Cell Metabolism, 2023. Van Eijck C W F, Vadgama D, Van Eijck C H J, et al. Metformin boosts anti-tumor immunity and improves prognosis in upfront resected pancreatic cancer: an observational study . JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2024, djae070.
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