ADC药物如何狙击肺癌——2024.8.27董晓荣教授直播笔记
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董晓荣教授门诊信息
一、 近年来肺癌诊疗方面的进展和所面临的问题？
肺癌晚期治疗中EGFR突变的四代药物正在做临床试验，ALK突变也有四代药物在做临床试验。一些罕见的突变像ROS1、RET、MET14跳跃突变等也有一些新药在做临床试验。
免疫方面也有很多新的药物，像依沃西双抗（PD-1联合VEGF）跟K药头对头实验，已经有不错的数据表现了。
还有一些ADC药物的出现，包括Trop2的ADC药物，Her2、Her3的ADC药物等等，在靶向药耐药以后使用。下半年会有更多ADC药物上市。
除此之外还有治疗联合方式上面的一些进步，去年由FLAURA2研究显示，可以在三代靶向的基础上联合化疗，PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）时间都得到了延长。今年新英格兰上发表了埃万妥单抗联合拉泽替尼（韩国生产的EGFR三代药物）的数据，疗效超过了奥希替尼。今年本临床中心参与的LAURA研究，对三期不可切的患者，有EGFR突变的，放化疗以后使用奥希替尼维持治疗，数据显示疾病进展风险下降了84%，效果很好。局限期小细胞肺癌也有相关实验数据显示很好。
传说中120万一针的CAR-T药物在实体瘤中都没有很好的突破，现在也在找新的靶点，包括小细胞肺癌，本临床中心马上要启动一些关于小细胞肺癌靶点的CAR-T药物临床试验。
无论是新药还是新的联合治疗方式上都取得了很多突破。药物越来越多面临的选择困扰也就越来越多。
二、 EGFR患者应该怎么合理的使用靶向药物？是先一代药物再三代药物？还是先二代药物再三代药物？还是3+ X的模式先三代药物后面再上别的药物呢？哪种策略会让EGFR药物效果发挥的更好更长一些呢？
EGFR的一代、二代、三代药物都进了医保，大部分都进了一线的适应症，除了贝福替尼，目前治疗模式大部分分为两种，要么1代或2代+3代，要么3代+X（三代耐药后看情况上其他药物或者治疗手段）。
我个人（董晓荣教授）推荐先使用3代药物，原因：
1， 现在因为药物都进医保了，很少有患者会选择1代或2代+3代，因为1代或者2代药物以后不是一定能接上3代药物，只有50%的人群可以接上3代药物，如果接不上3代药物，那就只有1代或者2代的十几个月的无进展时间,
2， 再就是1代药物和2代药物入脑能力比较有限，延缓脑转移或者治疗脑转移的能力都不如3代药物。
3， FLAURA研究告诉我们，3代药物放在一线使用，效果都比1代药物要好，奥希替尼和阿美替尼、伏美替尼的一线使用PFS（无进展生存期）时间延长到20个月左右，比1+3模式要更保险一些，同时对脑转移患者也更加保险，对延缓脑转移的发生也更为保险，毕竟有EGFR突变和ALK突变的患者更容易出现脑转移。
因为三代靶向药都进医保了，所以一线使用会选择时间更长的、毒副作用更小的，尤其是对脑转移又有效的方案，所以更推荐3+ X的模式（一线使用三代药物，耐药后看情况上其他药物或者治疗手段）
三、 国内目前获批了6种三代药物，奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼，后面五种药物都是在奥希替尼的结构基础上进行了稍微修饰，一线选择三代药物的话，对这六种药物会有倾向性吗？
目前没有太大的倾向性。瑞齐替尼和瑞厄替尼是最后上市的还不太了解，所以还没用。贝福替尼的副作用相对比较大，会引起血栓性事件，虽然贝福替尼的数据非常好是时间最长的，但这个时间可能会有其他成分掺杂进去了导致时间比较长，再就是血栓事件的发生会比较危险，限制了它的使用，门诊上见过使用贝福替尼出现血栓之后要求换药的。
奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼是使用比较多的。奥希替尼因为上市时间最早，不良反应比较成熟，奥希替尼导致的不良反应中间质性肺炎相对多一点，这三个药都会导致肌酸激酶的升高，不过不用太紧张，它没有很大的临床意义，只要定期检查心电图和心脏彩超没有问题就可以了。阿美替尼最早两个临床试验都是在本中心开展的，批准上市之前药监局来本临床中心做了四天四夜的临床核查，重点问到了为什么阿美替尼的患者肌酸激酶都升高了，后来发现了这个药物引起的肌酸激酶升高并不会引起太大的影响，跟其他情况下引起的肌酸激酶升高还不一样。从不良反应上看，三种药物之间还是有差别的。伏美替尼的疗效和安全性都很不错，并且目前在探索对于EGFR20插入的患者采用伏美替尼加倍治疗的效果。
所以一线用药中，奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼都可以选。
四、 三代药耐药后目前有哪些治疗手段？
三代药耐药以后非常复杂，想要靠血液检查把三代药耐药机制查清楚非常难。目前可以大致分为几点：
1， EGFR信号通路上的耐药，T790M和C797S的反式突变，可以尝试1代药联合3代药物，T790M和C797S的顺式突变，可以尝试布格替尼联合西妥昔单抗，这个只有小样本研究数据显示有效，但是可以尝试。针对C797S的新的临床试验也可以考虑。如果患者仅仅出现了C797S的突变，那么可以尝试换用1代药物或者2代药物。C797S相关耐药机制比较复杂，优先推荐参加临床试验试试。
2， 产生了旁路激活，比如c-MET的扩增和过表达，这时候可以尝试c-MET靶向药物，比如EGFR药物基础上联合赛沃替尼，这个有临床试验在开展，如果奥希替尼耐药后可以穿刺活检看是否有c-MET的扩增和过表达，参加临床试验。如果出现了BRAF V600E等突变，可以考虑联合达拉非尼、曲美替尼等药物。如果出现了Her2，可以尝试联合吡咯替尼或者DS8201等药物。EGFR20ins的可以联合埃万妥单抗或者舒沃替尼。这些比较复杂的情况就尽量不要自己联合，联系医生参加临床试验会获益更多。
3， 可能会变成小细胞肺癌，血检做基因检测是查不出来的，需要穿刺组织活检确定，如果转为小细胞了，可以采用小细胞一线化疗方案进行治疗，化疗联合免疫等等。
4， 换治疗方案，比如化疗联合抗血管药物联合免疫的治疗方案，依沃西双抗联合化疗等。
5， 考虑ADC药物，包括Trop2 ADC药物等，在三代药耐药后使用，ORR（客观缓解率）可以达到40%多接近50%，PFS（无进展生存期）5.8个月，Her3 ADC药物的ORR（客观缓解率）达到了30%，PFS（无进展生存期）5.5个月。
三代药耐药以后根据不同情况进行不同的选择，总的来说三代药耐药后机制还是非常复杂的。
目前有临床试验在做三代耐药后使用埃万妥单抗（EGFR和MET）联合化疗的方案，因为EGFR耐药后大约有三分之一会出现MET通路异常，可以单纯用三代药联合MET抑制剂比如赛沃替尼，因为埃万妥单抗也有MET的位点，所以也有实验在做。
五、 传统认为EGFR突变的非小细胞患者很难从免疫治疗中获益，为什么三代耐药后反而有免疫治疗被推荐和获批呢？
传统观点认为EGFR突变的非小细胞肺癌的肿瘤免疫微环境是冷肿瘤，不能有效的激活免疫系统杀伤肿瘤，但是有研究提示EGFR突变的患者一线接受免疫效果非常差并且可能产生超进展，如果一线先接受靶向药物治疗，进展以后，微环境会发生变化，可能肿瘤抗原激活了，免疫系统也被激活了，冷肿瘤变成了热肿瘤，特别是这时候PD-L1阳性的人群，如果进行免疫治疗，可能会改善肿瘤微环境，比如这时候免疫联合化疗联合抗血管可能会更有效，有多个相关实验显示，化疗联合免疫联合抗血管的治疗方式显著延长了EGFR靶向药物耐药患者的PFS（无进展生存期）时间，达到了6个多月，具有统计学意义，并且得到了CSCO指南的推荐。
六、 有的病友看见自己的CEA上升了就觉得耐药了，请问耐药的判断标准是什么？为什么同样的突变服用相同的药物，有的人耐药时间很长有的人耐药时间很短？
耐药标准判断比较复杂，最好是交给医生来做，在连续靶向治疗期间根据RECIST 1.1评价判断，肿瘤进展病灶之和超过20%或者出现了新发病灶等等就叫做进展。
不同患者进行靶向治疗的效果和时间会有所差异，很重要的一个原因是是否有共存突变的存在，比如是否有抑癌基因TP53的存在，或者其他杂合基因的影响。此外有的患者会有焦虑的情绪，身体状况不太好，生活环境也不太好，对疗效都会有些影响。长期处于焦虑抑郁情绪中会影响免疫系统，免疫力下降了肿瘤就会生长。
七、 有的EGFR患者测到了PD-L1的高表达，请问免疫高表达是否也会影响靶向药的有效时间？
这个没有太大关系，有驱动基因突变的患者也不怎么看免疫表达，比如ALK突变的患者很多都是免疫高表达甚至100%的表达，这个PD-L1的高表达就不是真正意义上的高表达，所以跟这个没有太大关系，不是干预靶向药效果的因素。
八、 详细介绍一下ADC药物到底是什么？
ADC药物由三个部分组成，全称叫做抗体偶联药物，将细胞毒性化疗药物与单克隆抗体通过化学键联合起来，单克隆抗体作为载体将细胞毒药物运输到肿瘤中发挥作用，中间还有个连接子，所以ADC药物一方面有单抗药物的靶向特点，另一方面又避免了常规细胞毒药物过量的毒性，可长期系统性的给药，俗称“魔法子弹”。
九、 ADC药物跟靶向药物、化疗药物、免疫药物相比有哪些区别？一般用在几线治疗呢？
现在ADC药物基本都没有上市，只上了一个DS-8201，是在后线使用的，目前用的比较少。马上获批的ADC药物的适应症应该也是在后线。往前线走的临床试验正在做，像Trop2的ADC药物联合K药的临床实验正在做，想往前线走，但还需要等具体实验情况。
ADC药物虽然比较复杂，但是可以装载一些东西，里面有化疗药物。ADC药物跟化疗药物相比，ADC中也有传统的化疗药物在里面但是剂量比较小，加装了一个抗体的自导系统，可以把药物导进特异性肿瘤细胞中，堪称“精准化疗”，所以里面加载的化疗剂量很小。跟靶向药相比，尽管两种药物都是精准的作用到特异性的肿瘤细胞中，但是ADC药物的作用机制是基于化疗药物的毒副作用机制，靶向药物是阻断基因突变的信号通路。免疫治疗是通过调节人体的肿瘤免疫环境发挥疗效，起效时间会更长，ADC药物起效时间要更快。
十、 除了DS-8201之外，还有哪些Trop2的ADC药物值得期待呢？
肺癌领域中ADC药物有靶向Her2的T-DXd、Trop2的Dato-Dxd、Her3的一些药物等，还有很多ADC药物正在研发，像靶向B7-H3的小细胞的ADC药物数据也不错，，目前这些ADC药物都是在晚期肺癌二线及以后的治疗方案中使用。
十一、今年ASCO会议上报道的靶向Trop2的Dato-Dxd这个ADC药物在非鳞癌患者中获益似乎是非常明显的，请您谈谈Dato-Dxd的治疗效果怎么样，对于目前我们临床治疗策略会带来哪些影响呢？
Dato-Dxd的一二期研究纳入了40例的非小细胞中国肺癌患者，其中4例为EGFR敏感突变，之前接受过靶向、化疗、免疫等治疗，接受Dato-Dxd的剂量为6mg/kg/3周的治疗，主要终点是ORR（客观缓解率）数据显示ORR达到了45%，其中非鳞癌的ORR是56.5%，鳞癌的ORR是30%，EGFR突变患者耐药以后使用Dato-Dxd的ORR（客观缓解率）为75%，中位PFS（无进展生存期）大概是7个月左右，非鳞癌的PFS为9.6个月，鳞癌的PFS是5.5个月，能看到在非鳞癌中是非常不错的疗效。大于3级的不良反应包括皮疹、恶心、贫血等，安全性跟既往是一致的。所以Dato-Dxd为晚期非小细胞肺癌尤其是非鳞癌（大部分就是腺癌）提供了新的治疗选择和希望。
十二、想更精准的找出Dato-Dxd能受益的人群，生物标志物和疗效之间有什么样的关系呢？之前看您在解读ICARUS-LUNG01临床时，说到TROP2表达和PFS的关系，临床数据显示TROP2表达组织化学评分＜100的mPFS为2.0个月，100~200的中表达的mPFS为6.1个月，而H-score大于300的高表达的mPFS则为3.5个月，当时您用了一个高情商的说法“能从Dato-Dxd单药中获益的TROP2表达范围广”，那看着没有规律性变化的TROP表达组织化学评分与PFS的关系，是TROP表达用H-score这个参数选得不合适，还是参数设置不合理呢？
这个研究是在法国开展的单臂二期的临床研究，纳入了既往1-3线治疗后进展的晚期患者，接受Dato-Dxd的6mg/kg每3周一次的治疗。探索生物标志物在ADC上的关系还是挺难的，目前像Trop2的临床试验筛选患者的时候也没有看Trop2表达或者其他的筛选，直接入组，入组后会进行分析看生物标志物和Trop2的变化。在100例患者中ORR（客观缓解率）为26%，非鳞癌的ORR是30%，鳞癌的ORR是5.6%，所以非鳞癌更好一些。副作用上也是常见的皮疹、恶心、呕吐等，TROP2表达都有获益，TROP2表达组织化学评分评分大于100的获益要比评分小于100的好一些，基因检测结果显示也没有发现基线基因变异与Dato-Dxd的疗效和耐药有关，也证实了Dato-Dxd的治疗晚期非小细胞发肺癌的结果与既往数据是一致的。像非鳞癌和Trop2表达≥100分的获益可能会更多。寻找更好更精准的标志物非常重要，或者说精准寻找获益更大的人群还需要继续探索。目前只要是非鳞癌就可以尝试。
十三、Dato-Dxd单药入脑效果怎么样？可以控制脑转移吗？
Dato-Dxd对脑转移还是有效的，原来ADC药物主要用在乳腺癌，发现对乳腺癌的脑转移控制效果还是不错的，作用于肺癌脑转移的数据不多，目前公布的数据显示对脑转移的疗效还是很不错的。今年ASCO大会上公布了一个研究，53个脑转移患者ORR（客观缓解率）达到了28%，其中两例有EGFR突变，基线没有脑转移患者的ORR是40%，中位PFS（无进展生存期）是相近的，分别是5.4个月和5.6个月，目前总的来看Dato-Dxd对脑转移效果还是不错的，这也是第一次报道了Dato-Dxd在多线治疗耐药后晚期非小细胞肺癌颅内的数据，既往认为大分子药物比如化疗药、ADC药物或者免疫药物等不能突破血脑屏障进入颅内，但是这个研究结果表明Dato-Dxd对脑转移患者的疗效很好。还有其他相关实验依然在探索中。
十四、同样都是Trop2的ADC药物，现在有Dato-Dxd、戈沙妥珠单抗、还有国产的芦康沙妥珠单抗（SKB264），今年ASCO大会上报告的戈沙妥珠单抗头对头对比标准治疗多西他赛，没有达到总生存期的主要终点，Dato-Dxd达到了，同样都是针对Trop2的ADC药物为什么会出现不同的结果？
肯定会有不同结果的。药物设计不同，载药的量也不同，导致结果不同。今年ASCO大会上报道的戈沙妥珠单抗的三期研究，在OS上达到了11.1个月，比多西他赛长但是没有统计学意义，在组织学上看非鳞癌和鳞癌的效果还是有差异的，戈沙妥珠单抗虽然数值上没有达到统计学意义但是还是有延长的趋势，这个跟ADC药物的结构有很大的关系，结构在设计的时候可以改变，包括承载的药物的剂量等，机制也会存在差异，也可能跟不同临床的设计和统计有关，不同实验之间不能这么比较。
十五、请您点评一下免疫联合ADC药物的治疗方式，目前您的团队是否也有类似的临床在研究？
现在ADC药都没上，都是在做临床试验，我们中心也有一线ADC药物联合K药和化疗的临床试验，也有ADC药物联合化疗的，如果大家需要可以来联系我们。药物治疗都是从后线开始推往前线甚至更前，目前有两个研究看到Dato-Dxd联合免疫治疗加或者不加铂类的安全性，一线Dato-Dxd联合K药（帕博利珠单抗）ORR达到50%，Dato-Dxd联合K药加化疗的ORR达到57%，两药联合的不良反应发生率高于单药，三药联合的不良反应发生率更高，两药联合三级以上的毒副反应是53%，三药联合的是76%。Dato-Dxd联合PD-L1（度伐利尤单抗）的ORR达到50%，Dato-Dxd联合度伐利尤单抗再加铂类的ORR是76.9%，三药联合三级以上副作用达到71.4%。所以联合药物越多疗效更好但是副作用更大。
Dato-Dxd联合PD-L1（度伐利尤单抗）的PFS达到了11个月，三药联合的PFS只有6.8个月。三药联合的ORR比两药联合的高7%，三药的PFS比两药的要差一点，三药接受的低剂量是4mg/kg，脑转移的比例也更高一些，每个临床试验的入组患者的流行病学差异会对结果有比较大的影响。
ADC药物联合免疫的治疗方案，改善了患者的ORR和PFS，联合铂类的数据也更高，不良反应也更大，实验会继续探索，也会更加注意不良事件的管理。
十六、有没有ADC药物和靶向药物的联合治疗方案？
ADC可以跟靶向药物联合，不仅可以跟免疫药物、化疗药物、靶向药物联合，目前还有实验设计是跟放疗联合，只是目前不清楚哪种联合方式会取得更好的效果，副作用更小。
ADC药物联合靶向药物目前也在探索阶段，有临床试验开展的奥希替尼联合Dato-Dxd的一线治疗用于EGFR阳性的非小细胞肺癌患者，已经进行中，预计2028年完成。
芦康沙妥珠单抗（SKB264）联合奥希替尼的临床研究也获得了国家药监局的批准，正在开展。
ADC药物联合ADC药物也会开展临床研究，可能是机制和临床获益没有得到充分的阐明，毒副作用会叠加，所以还没有定论。ADC药物联合放疗的研究已经在做了。也有ADC药物用于围手术期治疗的相关实验。目前很多实验都在探索中。
十七、Her3-Dxd（U3-1402）因为第三方生产设施问题被FDA延迟上市，另一款被看好的药物YL202/BNT326，因为实验中有三个患者因副作用死亡，也被FDA要求暂停。您是怎么看待这些ADC药物的副作用的？像Her3这种ADC药物前景怎么样？
目前看ADC药物是后线选择治疗方案之一。其中有研究显示225例EGFR突变患者在靶向药耐药后进展使用Her3的ADC药物，ORR为30%，默克公司向FDA提交了上市申请得到了优先审评，FDA回复称第三方工厂生产检查出现了问题，但是没有对疗效和安全性提出质疑，默克公司表示会跟FDA和第三方工厂联合解决这个问题，尽快将第一款Her3药物带给患者。中美两个药厂联合开发的YL202/BNT326在一期研究中ORR达到了41%，但是高剂量组有三个人发生了严重不良事件导致死亡，从而暂停了临床研究。研发人员表示进一步研发将会调低剂量，调到4mg以下的水平，该剂量以下还是安全可控的。
所以总的来说Her3药物在EGFR靶向药物耐药以后还是很有前景的，安全性和剂量还需要探索。
十八、间质性肺炎是ADC药物的通病呢还是只是在某一些靶点上会出现？临床上是否有可控的管理方法？
ADC药物本质上是把小剂量的化疗药物载进去，算是更精准的化疗，所以ADC药物的不良反应跟化疗药物有一定的重合，但不会比化疗的不良反应更高更严重。ADC药物的结构设计不同，不良反应也会不一样，像T-DXd的不良反应是恶心呕吐、腹泻、血液毒性，≥3级的不良反应以中性粒细胞减少比较常见，间质性肺炎在T-DXd上的发生率是9%-15%，其中大多数是级别比较低的，最常见的是发生在前12个月，因此FDA在T-DXd的处方信息里面就增加了间质性肺炎的黑框警告，像其他的ADC药物可能就没这么高，戈沙妥珠单抗间质性肺炎发生率可能是不到1%，Her3的DXd的间质性肺炎发生率是不到2%，Dato-Dxd的间质性肺炎发生率是3%左右，所以每个ADC药物的间质性肺炎发生率还是有差别的。
在使用T-DXd的患者出现了咳嗽、气促、呼吸困难的时候应该积极报告，需要观察和检查是否有间质性肺炎的可能，然后进行处理，使用激素甚至停药。
十九、请您介绍下小细胞肺癌中ADC药物的一些研究进展。您那里是否有小细胞ADC药物在做临床？
本中心目前开展了好几个小细胞肺癌ADC药物的临床试验，有B7-H3在一线化疗联合免疫失败以后二线使用的临床试验， 一期临床试验数据中ORR达到了60%，效果很不错。还有DS7300等也在做临床，数据很好，有需要可以联系本临床中心。
还有用于复发性小细胞肺癌的双特异性T细胞衔接分子，治疗二线及以上的小细胞肺癌，PFS达到15个月左右，本中心也在开展相关的临床试验。
小细胞的CAR-T药物马上也要做临床了。
对于局限期小细胞肺癌放化疗以后加上PD-L1，数据非常不错，总生存期达到56个月，比原来局限期只有18个月数据要好很多。对于广泛期小细胞肺癌可以在化疗联合免疫以后加入放疗控制局部病灶，OS达到了近两年。
本中心有很多小细胞相关的临床试验，有需要的可以联系我们。
二十、关于ADC药物，除了我们常说的Her2、Her3、Trop2等靶点，还有其他靶点吗？患者经过ADC药物治疗以后耐药了，经过一段时间的其他方案治疗，还能再用回ADC药物吗？或者说EGFR靶向药物耐药以后经过ADC药物治疗后再进展，是否还有机会重新挑战EGFR靶向药物？
ADC药物还是有很多靶点的，都在研究中，最重要的就是这几个靶点。
关于循环用药，还是存在这个可能的，跟肿瘤细胞异质性以及治疗过程中压制一个细胞群体另一个细胞群体凸显出来也有关系，任何药物都会耐药包括免疫治疗、ADC药物、靶向药物等，目前公布的ADC药物二线治疗耐药时间是6-9个月，也在探索怎么把这个时间延长。目前ADC药物耐药后还是以免疫治疗、化疗、靶向治疗为主。
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