达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
1简介
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
1.1分子结构式
1.2分子量488.0
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
1.4临床药形态 游离碱
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
2剂量和给药方法
达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
3 药代动力学
达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
4 非小细胞肺癌相关临床试验
（1） ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
（2） A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
（3） ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
（4） PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
（5） A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
（1期临床，已结束）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
（6） Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
（7） Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
5 副作用和处理
5.1 副作用
达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
5.2副作用处理
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
6药物相互作用
达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
阿扎那韦，环丙沙星，克拉霉素，印地那韦，伊曲康唑，酮康唑，萘法唑酮，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，醋竹桃霉素 ，伏立康唑，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
利福平，利福布丁，利福喷丁，苯妥英，卡马西平，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
7 临床有效率
妈妈从11月5日开始吃特，11月12日开始吃4002（150mg×2），目前特已经吃了一个月，4002也已经吃了20天，总体耐受，副作用可以控制。妈妈状态还是不错，因为不知道自己有脑转，而且暂时没有脑转症状，每天都很开心。我最近1个月，每周都有1-2天下班后去妈妈家住，目的是为了观察妈妈的症状，因为现在cea已经不敏感了。妈妈还是偶尔咳嗽，白天几乎不咳嗽，晚上睡觉感觉凌晨四五点钟会有点咳嗽，也不是每天都有，其他都同前。不知道现在的用药能否稳定或者是有效，打算4002吃满一个月后复查。
上个周我领妈妈化验了血，妈妈cea：0.58（0-5），仍然很低，比上个月查出脑转还低，这个指标不知道有没有意义。
今天脑增强核磁出来了，妈妈脑袋中的两个病灶已经看不出来了，我有点喜出望外，但是下一步怎么用药又让我犯了难。是维持现有特+4002方案，还是主动轮换，真的都需要勇气啊。希望高人给点建议。
happydini 发表于 2015-12-23 21:27
上个周我领妈妈化验了血，妈妈cea：0.58（0-5），仍然很低，比上个月查出脑转还低，这个指标不知道有没有意 ...
恭喜有效，关注中，祝福
妈妈长寿 发表于 2015-12-23 21:49
恭喜有效，关注中，祝福
谢谢关注，下一步用药又有点疑惑了，你有什么建议吗？
我家是2014年5月查出肺腺四期，纵膈淋巴骨转等。当时pet、核磁未发现脑转，最后一次核磁是2015年2月吧，没有脑转。
2015年10月出现头晕呕吐等脑转症状，随即颅脑核磁平扫：左侧额叶白质示两处点状稍长T1\稍长T2信号区，T2W1 FLAIR呈稍高信号、DWI呈稍高信号，较大者短径约4mm。余脑实质内未见异常信号。各脑室脑池脑裂及脑沟略宽形态对称，中线结构居中。结论左侧额叶白质示两处异常信号灶，建议增强MR扫描排除转移瘤可能。
20151027，经过到青医附院放疗科咨询、到青岛中心医院咨询来坐诊的中科院肿瘤医院专家，认为无需再增强核磁，从症状、影像看可以确定是脑转移，考虑到增强核磁时间较长病人耐受力有限，所以不建议再增强核磁了。对于治疗方案，当时纠结的是放疗的水肿等副作用，担心病人受苦。综合各种意见之后，决定不放疗。我们的主治大夫是美国安德森肿瘤中心回国的张晓春，建议考虑选择一种口服的药物替莫唑安进行治疗，医生介绍有几个病友使用替莫唑安控制的不错并且副作用远小于放疗或咖玛刀。在选择上，替莫唑安有进口的和国产天士力的蒂清。综合考虑后，开始服用进口替莫唑安（泰道）100mg每天，连续五天。使用之后，再未出现头晕、恶心、呕吐的现象。
共使用进口替莫唑安三个周期，头部症状没有再出现。
最后，我家是肺部衰竭走的。
我认为头部控制是成功的，没有遭受症状和放疗之苦。
最后手上还剩一盒进口替莫唑安、商品名泰道，100mg×5粒一盒，有效期到2018年。谁用转了吧。QQ86331395.
以上是转载，谢谢。
关注中。。祝福有效！
转载治皮疹方法：
我姐姐给爸爸用的方法很不错， 这个方法对皮肤压破、平时皮外伤也很有效。方法， 皮肤清理干净，将增效联黄片（小药店有卖， 2元左右一袋）碾成粉末，放一点点水调成糊状，摸到起疹子的皮肤上。这个方法消炎把干
阿西替尼
1、血压升高
服药第7天，血压大升，160/95以上，有时超过170/100
；用络活喜+洛汀新降压。
2、疲倦
服药第8天起达到疲倦顶峰；早晨或午睡醒后尤甚，昏
昏欲眠，精神萎谢；睡眠时间延长；用药后期出现嗜睡倾向
。
3、手足疼痛
手指二节与三节肿胀疼痛，后起硬皮，曲屈困难；足跟
起硬皮并疼痛，如服多吉美时那样，但程度稍轻。
4、肌肉痉挛
容易发生局部肌肉痉挛，腹部、胸部、肌肉会因动作幅
度较大而痉挛，伸懒腰、扭身侧视等动作都会引起局部肌肉
痉挛；需在转动身体和伸张四肢时特别注意减速和缩小幅度
；脚板时常抽筋，需特别注意足部保温。
5、乏力
稍长时间静止姿态后突然动作，筋骨和肌肉会非常酸软
乏力，如久坐后起立行走、乘车后下车等，都步履艰难，动
作迟钝，呈老态龙钟状；身体和四肢疑似瞬间缺血，需提前
开始缓慢动作预热。
6、胸闷
多次在躺下睡觉时出现胸闷，心脏似有压迫感，需大口
呼吸和深长呼吸，有缺氧感；估计其时心肌缺血，心脏功能
下降；加服大剂量辅酶Q10软胶囊数天后改善，胸闷症状消
失。
7、晕眩
一般在午睡后起床后出现，伴头胀，但持续时间较短。
8、胃口下降
服药数天后胃口明显下降，不再有饥饿感，时常空腹打
饱嗝，进食乏味。
9、肠胃不适
每天有短时肠胃不适感觉，一天两次稀烂便。
10、声带水肿
嗓音沙哑，喉咙异常，似声带水肿；缓慢吞咽盐水略有
改善。
特别说明：阿西替尼对肝功、血象没有影响，但对心酶影响
严重，尤其肌酸激酶同工酶(CK-MB)会明显升高超标；它引
起的大多数副作用可能源于心肌缺血，导致血循环阻滞和远
端肢末缺血；年轻患者服用时的副作用可能比年老患者服用
时的副作用要轻，这可能与血管的弹性的差异有关。