双靶向药联合用药（易奥联合）
本帖最后由 山水666 于 2021-7-18 09:55 编辑一代药和三代药也能联用？双靶向联合方案疾病控制率达100%！
（摘自网络，供学习用）
相比罕见突变或者没有突变的患者，EGFR突变的非小细胞肺癌患者是幸运的，他们有一代、二代、三代，甚至即将出世的四代靶向药可以用。
如何寻找增强EGFR靶向治疗疗效的新出路呢？一个剑走偏锋的方案在研究人员们脑海中产生——双靶向联合治疗。
在不久前结束的2020年ASCO年会上，这种“双靶向联合方案”特指三代TKI奥希替尼联合一代TKI吉非替尼一线治疗，疾病控制率达100%！
双TKI方案亮相ASCO
过去，序贯治疗的概念深入人心，一代TKI失败了就继续用二代、三代。
然而在耐药机制的基础研究中却观察到一个有趣的现象：
一线使用吉非替尼，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，奥希替尼可以解决这部分问题；
一线使用奥希替尼，耐药后约有7%-25%的患者会出现C797S突变，而吉非替尼又对C797S突变有效。
那么，研究人员就想了，如果一开始就将吉非替尼和奥希替尼联合一线使用，有没有可能延缓耐药的发生呢？
带着这个疑问，在经过临床前试验验证后，研究人员真的开始着手准备正式的临床研究，并在2020年ASCO年会上公布了初期研究数据。
这是一项美国学者进行的I/II期临床研究（NCT03122717，摘要号9507），纳入27例未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。
结果显示，双EGFR TKI组合副作用可耐受，并能快速清除血浆中的EGFR突变。
该方案的客观缓解率为89%，疾病控制率为100%。
中位PFS未达到，预估值为22.5个月，要优于奥希替尼既往单药的数据（18.9个月）。
此外，（划重点）！！！对于疾病进展的患者，未发现EGFR靶点的二次突变！！！，也未发现有组织学转化。！！！
双EGFR TKI方案能否成为突破口
双EGFR TKI方案研究数据公布后，除了让人眼前一亮，也有不少质疑的声音。其中最大的质疑是：这样的联合方案真的有必要吗？
T790M耐药换用奥希替尼，再次耐药检测出C797S突变换回吉非替尼，这本来是很简单的处理方法。
如今一线直接奥希替尼和吉非替尼联合，这样或许是杜绝了EGFR继发突变，但保不准就会出现更难治的旁路突变。
如何解答这样的困惑呢？
关键问题在于，并不是所有奥希替尼耐药后出现C797S突变都能用回吉非替尼。
之所以C797S突变会导致奥希替尼耐药，是因为奥希替尼的其中一个结合位点刚好是半胱氨酸-797残基，C797S突变会导致奥希替尼与EGFR的共价结合活性丧失，从而导致奥希替尼耐药。
体外研究已经报道：
C797S和T790M的反式突变（两者不在同一等位基因上），对第一代和第三代TKIs的联合应用敏感；
但如果C797S和T790M发生顺式突变（两者在同一等位基因上），则EGFR TKIs单独或联合都无效。
备注：EGFR基因有两个，分别位于两条染色体上；若两个突变在同一个基因上，则为顺式突变，反之为反式突变
若等到奥希替尼耐药，则很大概率即使是C797S突变也没法换回吉非替尼。一线直接奥希替尼联合吉非替尼则有可能避免这样的情况发生。
在这项双TKI联合的研究中也发现，疾病进展者未发现EGFR的二次突变。当然，该研究目前数据并未成熟，还需继续关注后续治疗结果才能得出结论。
针对EGFR的双靶方案还有哪些？
除了奥希替尼联合吉非替尼，针对EGFR靶向耐药难题，还有不少其它的联合方案。
1
阿法替尼联合西妥昔单抗
阿法替尼作为二代EGFR TKI，是一种针对EGFR、HER2、HER4的不可逆抑制剂。
西妥昔单抗是一种结合于EGFR蛋白外区的单克隆抗体，是抑制EGFR扩增的靶向药物。
简单的说，阿法替尼和西妥昔单抗均可靶向EGFR，但前者在细胞内结合，后者在细胞外结合。
阿法替尼和西妥昔单抗的联合方案并未在CSCO指南中推荐，但在NCCN指南中被提及，用于一~三代EGFRTKI治疗后疾病进展的患者。
这一推荐基于一项2014年发表在《CancerDiscovery》上的研究，纳入来自芬兰和美国的201例一代EGFRTKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者。
结果显示，126例接受阿法替尼+西妥昔单抗治疗的患者中，
37例达到部分缓解，有效率为29%，其中22例患者肿瘤缩小≥50%。
更重要的是，T790M阳性的患者有效率为32%，T790M阴性的患者有效率为25%，无显著差异。
也就是说，无论有没有T790M突变，阿法替尼和西妥昔单抗均可获得相似的有效率。
然而必须说明的是，该方案目前研究数据仍然不充足，且未在中国人群中进行测试。
2
奥希替尼联合MET/BRAF/HER2等抑制剂
除了T790M突变和C797S突变，其他的EGFR TKI耐药的原因还包括MET扩增、BRAF突变以及HER2扩增等。目前，针对BRAF、HER2、MET等多个靶点都有相关的靶向药物临床试验正在进行中。
TATTON研究中48例三代TKI治疗后进展患者存在MET扩增，对奥希替尼/沃利替尼的客观缓解率为30%，中位缓解持续时间为7.9个月。
3
EAI045联合西妥昔单抗
有研究报道对于由L858R、T790M及C797S三种突变同时存在而导致的对目前所有EGFR-TKI耐药的肿瘤患者，EGFR变构抑制剂-45（EAI045)联合西妥昔单抗有望成为有效的治疗策略。
一一一一一一摘抄供参考
EGFR C797S突变是奥希替尼主要耐药机制之一，见图1。奥希替尼耐药患者中C797S阳性比例约为21%，C797S阳性耐药患者的中位至治疗失败时间为15个月，奥希替尼有效时间短于5.5月者，出现C797S突变的概率很低，见图2。研究者使用Guardant360 NGS平台检测了61份C797S阳性的奥希替尼耐药患者外周血，82%为T790M/C797S顺式突变，10%为T790M/C797S反式突变，6%为T790M-/C797S+，2%为T790M/C797S顺式和反式复合突变，见图3。
广东省人民医院肿瘤中心的王震教授等报道了一位晚期肺腺癌患者，奥希替尼耐药后，发现EGFR 19del、T790M和C797S反式突变，经奥希替尼联合厄罗替尼治疗后肿瘤部分缓解，然而随着疾病的发展，又出现了T790M和C797S顺式突变，见图4。
2017年《自然通讯》杂志报道了Brigatinib联合爱必妥可以治疗接种EGFRDel19/T790M/C797S顺式突变肿瘤细胞的小鼠，然而由于Brigatinib的人体剂量限制，该方案难以应用到真实世界中。一位晚期NSCLC中国女性患者，奥希替尼耐药，EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变，应用Brigatinib联合爱必妥取得症状明显改善和肿瘤稳定的疗效，具体见前文《解析Brigatinib（AP26113）及联合爱必妥方案》。
C797S突变通常在奥希替尼治疗的第三个月后开始出现，为此，EGFR T790M突变肺癌患者亟需一种能延缓C797S突变发生和富集的新式治疗方案，以延长奥希替尼的有效时间。
澳大利亚墨尔本PeterMacallum癌症中心开展了一项2期临床试验，拟招收45名吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼耐药的EGFR T790M突变NSCLC患者，第1位临床患者已于2017年9月入组。
剂量方案：奥希替尼80mg每天一次持续八周，然后易瑞沙250mg每天一次持续四周，然后奥希替尼80mg每天一次持续四周，然后易瑞沙四周序贯奥希替尼四周循环，直至疾病进展。疾病进展后采用奥希替尼或其它治疗方案，见图5。一一一 第一篇文章的载图
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http://oss.yuaigongwu.com/pic/20210105/1609816060337790_41.jpg 凯美纳这个药物真的不咋地，入脑效果一般，血药浓度不高，耐药时间偏短（数据的对比）。就是公关做的好。
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