以极光为名的靶点会成为肿瘤治疗的希望之光吗？

作者：许柯

大范围地撒网捕鱼效率更高还是使用声呐进行精准捕捞效率更高呢？

不用想肯定是精准捕捞的效率更高。同理，在肿瘤治疗当中让药物实现精确化投递的靶向治疗也往往更加精准高效。但靶向治疗也有其缺点，我们把其治疗过程类比为射箭，完成整个过程除了需要有弓箭还需要有靶子。可并不是所有人都有这个靶子，也就是说靶向治疗并不适用于没有相应靶点的肿瘤患者。

因此，研究人员除了在现有的可用靶点上花费精力，还致力于找寻出更多可成药的靶点。今天我们就来介绍一个目前虽未成药，但颇具潜力的新兴靶点。

以极光为名的靶点

在上世纪90年代中期，在人们还没认识到EGFR突变的前十年，有一个被称为Aurora激酶的蛋白就被发现了。之所以称呼这种蛋白酶为“极光（Aurora）”还要从我们初中生物课本上学习过的有丝分裂说起。

在有丝分裂的过程中，细胞核中的染色体会先复制再分开，然而在某次实验中研究人员注意到染色体复制之后并没有分开，而是形成了一个四倍体。

经过多年的研究，终于有科学家注意到造成这一现象发生的“罪魁祸首”是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白酶在分裂过程中发生了突变导致中心粒就不会分离，从而形成所谓“单极纺锤体”的形态，影响细胞分裂，而所形成的细胞进行荧光染色后很像我们所见到的极光，因此该蛋白酶得名Aurora。

荧光染色下的单级纺锤体

细胞分裂的失控恰恰就是癌细胞形成的原因，而这就将Aurora激酶与肿瘤划上了关联。经过进一步研究发现，人类Aurora激酶包括A、B、C三个亚型，其中Aurora A/B在人体中广泛表达，而Aurora C主要在睾丸组织中表达。其中Aurora-A是Aurora激酶家族中最重要的成员，是有丝分裂过程中主要的调节器，也是与肿瘤关系最为密切的亚型。

经过探查，在结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多种类型的癌症都存在Aurora-A过量表达的现象，而这就使其成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。

坎坷的研发之路

既然Aurora-A靶点有如此高的研究价值，各大药企便纷纷驻足于此开始了Aurora A抑制剂的研发旅程。但其研发过程并不顺利，在过去十年，先后有20余个Aurora A激酶抑制剂由于QT间期延长、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、患者受益有限等原因以临床失败而告终。

目前全球尚无Aurora A激酶抑制剂获批上市，开发进度最快的是武田制药的alisertib（MLN8237），已经进入III期临床阶段，用于外周T细胞淋巴瘤。但有报道表明，尽管alisertib在临床前模型的药效学令人信服，但接受单一药物alisertib的儿童和青少年的客观反应率低于5%。

除了武田外，礼来制药花费1.1亿美元收购了Aurora A激酶抑制剂AK01（LY3295668）的研发公司；国内的药捷安康在美国开启了Aurora A抑制剂的临床Ⅱ期研究，在国内同步开启了I期研究；加科思和药石旗下的天易生物以及微境生物联合君实生物都在开展Aurora A抑制剂的临床前研究。

Aurora A激酶抑制剂前途广阔

药厂不是公益组织，在Aurora A激酶抑制剂研发屡屡受挫的环境下仍有不少药企愿意开展研发自然是看重其广阔的前景，以下几点可能是药厂们持续研发的重要动力。

1 解决三代EGFR-TKI耐药问题

一项18年刊登于《自然》子刊《自然医学》（《Nature medicine》）杂志上的一项研究想必是重要的原因之一。

该研究首先确认了在三代EGFR-TKI耐药的细胞株中活化的主要是Aurora激酶的A亚型，其次使用Aurora A抑制剂MLN 8237联合奥希替尼或Rociletinib用于耐药细胞株。结果发现，耐药的细胞数目大幅减小，并且解除Aurora A抑制剂的作用后，本来耐药的细胞还可以恢复对于三代EGFR-TKI的敏感性。

该研究虽然还停留于细胞层面，但也让我们见识到Aurora A抑制剂对于EGFR-TKI的协同作用，特别是在耐药发生时。

2 解决KRAS G12C耐药问题

RAS突变发现至今虽然已超40年，但其并未给肿瘤治疗带来什么贡献，直到KRAS G12C迎来突破，Lumakras(sotorasib，AMG510)成为KRAS家族首个并且是唯一的靶向小分子抑制剂，才让这个被视为不可成药的靶点重焕活力。

但在使用AMG510出现耐药之后的KRAS患者又该何去何从呢？目前有观点认为Aurora A抑制剂有可能是解决KRAS G12C抑制剂耐药的手段之一，Aurora A抑制剂与AMG510联合使用在取得更好治疗效果的同时能延缓耐药的发生。

在2021年4月举行的AACR会议上，礼来公布了新一代KRAS G12C抑制剂LY3537982的临床前数据。在H358动物模型中，LY3537982单药治疗仅显示了差强人意的临床活性，但在与Aurora A抑制剂联合应用时，LY3537982则显示了强大的肿瘤生长抑制。

LY3537982联合Aurora A抑制剂表现出更好的抗肿瘤效果

无独有偶，在国内，捷思英达也开展了Aurora A抑制剂与KRAS G12C抑制剂联合治疗的临床前研究。2021年的分子靶标和癌症治疗国际会议上公布了该研究的临床前数据。结果显示，捷思英达公司的Aurora A抑制剂VIC-1911联合Sotorasib在抗性癌细胞中增加了肿瘤细胞死亡，这说明Aurora A抑制剂确实对于KRAS G12C耐药的癌细胞具有更好的杀伤作用，是其耐药的解决方案之一。

总之，作为一个尚处于研发初期的靶点，Aurora A具有增强其他抑制剂作用效果以及克服其耐药的优势，但仍需要更大型的临床来进行验证。希望这个以极光为名的靶点能变得如极光一样璀璨耀眼。

但愿科学家们早日研究成功，造福癌症患者。

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