便宜老药，每天服用乳腺癌风险竟降低42%！

作者：seacat

4 m& ?  A; j9 ~2 V+ {. d1 k" h$ h

乳腺癌前病变，包括非典型导管增生（ADH）、小叶原位癌（LCIS）和导管原位癌（DCIS）。与普通人群相比，其患浸润性乳腺癌的风险相比普通人高 5 到 10 倍。

  P- |6 F. d. n/ i

上述乳腺癌前病变通常治疗手段为手术切除，高危患者可以术后辅以放疗，总体的预后良好，但仍然有部分患者复发进展为浸润性乳腺癌，先前已有研究证明他莫昔芬可降低复发率，但标准剂量的他莫昔芬会使子宫内膜增厚、静脉血栓栓塞风险增高，那么低剂量他莫昔芬能否既降低复发风险又降低副作用呢？

乳腺癌前病变是怎么回事？

+ M6 [" w+ @+ O$ e7 O' n5 m5 c

从正常乳腺导管细胞演变至乳腺癌前，有一系列过程。一开始是乳腺导管增生，这个很普遍，但乳腺导管增生并不必然会变为乳腺癌，多数增生细胞发展到一定程度后不再继续发展，停滞在某一阶段，所以检查出乳腺增生不用慌，定期检查一般没啥大毛病。

如果乳腺导管细胞的增生没有停止，继续发展，那么下一阶段就是非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia, ADH），这个非典型说的是乳腺导管细胞已经开始“面容扭曲”，在大小、形状、生长模式和外观上出现异常，离变成癌细胞只有一步之遥了，在这个阶段癌变风险就增高了，需要采取治疗措施了。  

, V9 W) g( b5 d+ K. b) a4 U

ADH继续发展就是癌变了，当癌细胞局限于管腔内，而没侵犯出基底膜（basement membrane），称为导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS），原位癌由于没有突破基底膜，还是被包裹住的，所以转移的可能性较低。而一旦跨出基底膜，就是所谓的浸润性导管癌（infiltrating ductal carcinoma, IDC）了，这就是我们熟知的乳腺癌了，突破了基底膜，有很高的转移可能性。

* R1 h3 T: [9 b: C8 V

上面说的是乳腺导管癌的发展过程，乳腺小叶癌也是类似的，只不过癌变的细胞由导管细胞变成小叶细胞。无论是乳腺导管细胞还是小叶细胞由非典型增生到浸润性疾病之前的病变都可以称之为乳腺癌前病变。

由于癌前病变转移可能性较低，经过以手术为主的综合治疗后的复发率低，生存率高，一项针对美国SEER数据库中10万余例导管原位癌患者的分析显示，导管原位癌患者的20年乳腺癌死亡率为3.3%。20年同侧浸润性乳腺癌复发的风险为5.9%，对侧浸润性乳腺癌的复发风险为6.2%。那就是说超过90%的患者治疗后都可以安稳度过20年。

& C; w2 ^* {1 W7 l9 \3 n- c
9 u: z, ?) Q% }* f& p

他莫昔芬降低癌前病变术后复发率

+ r  M& K, r7 ]0 u1 \  T5 l

前面说了癌前病变的治疗是以手术为主的综合治疗，手术完了还有一些后续的治疗降低复发率，比如高风险患者接受放疗，可以降低同侧乳房的局部复发率和死亡率。但要降低对侧乳房新发乳腺癌还得需要全身性的治疗。由于癌前病变多数是ER阳性，因此通过内分泌治疗预防乳腺癌顺理成章。

他莫昔芬是老牌的乳腺癌内分泌治疗药物，价格低廉，既往研究证实标准剂量的他莫昔芬（20 mg/天）可预防高危女性的乳腺癌，如患有乳腺癌前病变的女性，但标准剂量他莫昔芬可引起静脉血栓栓塞和子宫内膜癌等严重毒性，限制了其应用。标准剂量他莫昔芬原来是对付真正的浸润性乳腺癌，那对付癌前病变是否能降低剂量呢？TAM-01研究就是要解答这个问题。

0 }4 S# X! F* j. }

TAM-01是一项来自意大利的全国性多中心随机研究，通过比较 500 名 75 岁及以下（平均研究年龄，54 岁）随机分配至低剂量他莫昔芬组（n = 253；43%，绝经前）或安慰剂组（n = 247；40%，绝经前），他莫昔芬剂量为5mg/天。入组患者包括有非典型导管增生（每组 20%）、小叶原位癌（低剂量他莫昔芬组11%；安慰剂组10%）和导管原位癌（两组分别为69% 和 70 %）。入组患者都在手术后接受3 年的治疗（他莫昔芬或安慰剂），入组患者有45%在手术后接受了放疗，说明入组了较多的高危患者。随访至少 7 年，患者从意大利的 14 个中心入组。

- h" a# h( ?3 b4 j& z

随访包括每 6 个月进行一次就诊和生活质量调查问卷，持续 3 年，随后每年进行乳房 X 光检查，持续 10 年。主要终点是浸润性乳腺癌或 DCIS 的发生率。

: p( D' }) i9 ?% l7 f* C" W

在中位随访时间为 9.7 年时，诊断出 66 例乳腺癌，其中 15 例为原位癌，51 例为浸润性乳腺癌。大多数复发为浸润癌（77%）和同侧癌（59%）。

诊断乳腺癌的患者中，他莫昔芬组 25 例，安慰剂组 41 例。诊断对侧乳腺癌的患者中，他莫昔芬组 6 例，安慰剂组 16 例。与安慰剂组相比，他莫昔芬组乳腺癌风险显著减低 42%（年发生率：11.3‰ vs 19.5‰，风险比：0.58，P = 0.03），对侧乳腺癌风险显著降低 64%（风险比：0.36，P = 0.025）。

/ s+ f9 @4 x( o

图一  A为乳腺癌累积发生率，蓝色为安慰剂，红色为低剂量他莫昔芬组，时间为年。B为对侧乳腺癌累积发生率，蓝色为安慰剂，红色为低剂量他莫昔芬，时间为年。留意第3年停药后，低剂量他莫昔芬组乳腺癌发生率依然低于安慰剂组，体现了预防效果的持久性。

1 x; y, [) p, d

各个亚组中低剂量他莫昔芬也表现出一致的获益：

• 绝经后妇女的风险降低 57%（HR，0.43；95% CI，0.20-0.91）
• 雌二醇水平至少为 15.8 pg/mL 的女性风险降低 62%（HR，0.38；95% CI，0.16-0.92）
• BMI 为 30 kg/m2 或更高的人群风险降低 74%（HR，0.26；95% CI，0.07-0.97）
• 从不吸烟的患者风险降低 52%（HR，0.48；95% CI，0.26-0.91）
• 有乳房切除术史的风险降低 80%（HR，0.290；95% CI，0.04-0.97）
• DCIS 患者的风险降低 51%（HR，0.49；95% CI，0.27-0.89）
  
  

4 `1 l0 N  b! o$ _5 ?6 C3 C

安全性方面，他莫昔芬组有 35 例严重不良事件（包括一例深静脉血栓形成和一例 I 期子宫内膜癌），安慰剂组有 22 例（包括一例肺栓塞）。除乳腺癌外，其他癌症的数量没有显著差异（16 例 [6.4%] vs 9 例 [3.7%]）。他莫昔芬组子宫内膜息肉发生率为 8.0%，安慰剂组为 5.3%（P = 0.28），无明显差异。

研究期间有 10 例死亡，其中他莫昔芬组 6 例，安慰剂组 4 例。他莫昔芬组和安慰剂组的死亡原因分别为乳腺癌（1 vs 2）和其他原因（5 vs 2）。没有治疗相关死亡。

总体来说，他莫昔芬组与安慰剂组相比，严重不良事件发生率无明显差异，且两组均无治疗相关死亡。

总结

TAM-01研究证实低剂量（5mg/天）他莫昔芬，可以显著降低癌前病变手术后的复发率，虽然TAM-01研究并没有与标准剂量（20mg/天）他莫昔芬进行疗效比较，但低剂量他莫昔芬的预防功效依然具有明显的临床意义。

9 R+ X7 t6 @  X$ }8 h) t+ l0 t

最重要的是低剂量他莫昔芬的不良反应与安慰剂没有明显差异，这明显提高了他莫昔芬预防乳腺癌的收益风险比，让广大的乳腺癌高危女性有了安全的药物预防手段。目前市面上没有5mg的他莫昔芬剂型，好在他莫昔芬的半衰期比较长，因此TAM-01的研究人员表示隔天服用 10 毫克他莫昔芬也是可以的。

附：

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会于 2022 年发布了《中国女性乳腺癌预防专家共识 2022 版》，共识中对于药物预防做了相应的指导，专家组建议：

+ u! h- Y8 x# }$ o1 e/ w) Z* v

1、在告知充分的前提下，对于乳腺癌高危人群可以服用选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬、雷洛昔芬等）预防乳腺癌的发生。

8 _' s- ~. h7 h" R' j! k7 |

2、绝经后乳腺癌高危人群可以预防性使用芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑），但应定期进行骨密度及血脂监测。

专家组建议对中国乳腺癌的高危人群定义如下：

9 Y+ w5 w0 v1 P- f9 B& r6 m

①明确的乳腺癌遗传倾向，即有一级亲属 50 岁前患乳腺癌或卵巢癌、≥2 个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌；一级亲属携带 BRCA 突变型基因；

②既往经乳腺活检证实为不典型增生或小叶原位癌的患者；

③30 岁前有胸部放疗史；

④Gail 模型评估的高危人群。

, I+ |* M6 X) ?" S; j  e" c  l

参考文献

1、 导管原位癌的治疗及预后

https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/ductal-carcinoma-in-situ-treatment-and-prognosis/print

2、Lazzeroni M, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Recurrence in Breast Noninvasive Neoplasia: A 10-Year Follow-Up of TAM-01 Study [published online ahead of print, 2023 Mar 14]. J Clin Oncol. 2023;JCO2202900. doi:10.1200/JCO.22.02900

6 N5 c- n% p2 t; N7 Y- A

往期回顾丨seacat的其他精彩文章

  r0 g/ H, p6 z( E

ESMO速递丨两只小号橡胶手套，可使化疗引起的神经病变风险几乎减半？

乱“紫”渐欲迷人眼！一文教你分清多种紫杉醇的区别

TIL疗法能否终结癌症？一文详解！

: H  ?, o# B, p  o8 k0 n