穿插化疗能否打破肺癌靶向药的耐药魔咒，提高生存期？

作者：seacat

昨天的患者故事中，我们介绍了一位接受过95次化疗的肺癌患者，从他的分享中我们了解到了化疗在抗肿瘤治疗中的重要性[color=var(--weui-LINK)]（点击阅读《肺癌晚期跨越七年半化疗95次，我们打破了预言》）。

临床上一直存在靶向治疗期间穿插化疗的做法，旨在延缓靶向药耐药，那这种做法是否有效呢？一项日本的III期研究比较两组患者，标准组是靶向药一直用，试验组是先用两个月靶向药再穿插3周期化疗，之后再继续用靶向药，比较结果的确是延缓了耐药，试验组的无进展生存期更长，但两组患者的总生存期没有差异，穿插化疗好像有用，但又不完全有用，到底是怎么回事呢？

AGAIN研究靶向治疗两个月，穿插化疗三周期

AGAIN研究是在日本开展的III期临床研究，目的是评估一线EGFR靶向药治疗后穿插含铂双药化疗可否防止EGFR靶向药获得性耐药的发生并延长生存期。

研究入组患者分为：

标准组：250例患者接受EGFR靶向药单药治疗，每日250 mg吉非替尼或每日80 mg奥希替尼，治疗持续至疾病进展；

试验组：251例患者从第1日至第56日每日接受吉非替尼或奥希替尼治疗，之后休息2周；然后在第71、92和113日接受3个周期的顺铂和培美曲塞治疗，在第134日恢复吉非替尼或奥希替尼治疗，治疗持续至疾病进展。

注意，这个试验组的治疗方案和临床上的穿插化疗还是有点差异，临床上通常会穿插化疗多次，而AGAIN研究只是穿插化疗一次三周期，而且是在靶向治疗的早期进行穿插化疗。

图片来源：摄图网

穿插化疗三周期，延缓耐药半年，但对总生存期无影响

AGAIN研究的结果在今年的ASCO大会上公布。研究结果显示总体患者中试验组的中位无进展生存期（PFS）更长，提示的确延缓了耐药。具体来说，试验组和标准组的中位PFS分别为18个月vs 12个月（HR=0.762；95% CI: 0.628-0.925）。

无论是采用吉非替尼（试验组和标准组分别为14.4个月vs 9.6个月；HR=0.687；95% CI: 0.544-0.867），还是奥希替尼（25.2个月vs 20.4个月；HR=0.812；95% CI: 0.572-1.155），EGFR靶向药穿插化疗（试验组）相比单用EGFR靶向药（标准组）都有PFS延长，但奥希替尼组的PFS获益未有统计学显著性，就是说获益可能受随机因素影响，并不明确。

图一 总体患者的PFS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组

图二 左为采用吉非替尼患者的PFS曲线，右为采用奥希替尼患者的PFS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组

然而试验组和标准组的中位总生存期（OS）无差异（48个月vs 48个月；HR=0.985；95% CI: 0.772-1.257）。对两个EGFR靶向药分别进行分析，无论采用吉非替尼（试验组和标准组分别为45.6个月vs 43.2个月；HR=1.016；95% CI: 0.774-1.332），还是奥希替尼（两组均未达到[NE]；HR=0.835；95% CI: 0.484-1.442），均未观察到OS获益。就是说穿插化疗虽然延缓了靶向药耐药时间，但是患者总生存期没有延长。为什么会这样呢？

图三 总体患者的OS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组

图四 左为采用吉非替尼患者的OS曲线，右为采用奥希替尼患者的OS曲线，蓝色为标准组，红色为试验组

简单将后续治疗提前延长不了总生存期

无论是穿插化疗研究还是靶向药全程联合化疗，都是将后续的含铂双药化疗提前采用，联合或穿插含铂双药化疗的PFS就约等于单药EGFR靶向药的PFS+含铂双药化疗的PFS，这PFS肯定是比单药EGFR靶向药要长，但是单药组患者耐药后依然可以采用含铂双药化疗，而联合或穿插组患者因为已经提前采用了含铂双药化疗，导致后续很可能因耐药或不耐受而无法再用含铂双药化疗，这一增一减互相抵消，结果联合或穿插组的OS和单药组的OS就么没有大的差异了。

图五，客观缓解率和后续治疗方案，蓝色为标准组，红色为试验组，可见试验组无论是后续第一个还是第二个治疗方案，含铂双药（Platinum-based therapy）化疗的采用率都低于标准组

那么AGAIN研究OS无法获益是否说明穿插化疗走不通呢？那又未必，穿插化疗的根本目的其实是希望将耐药的苗头掐掉，同时停靶向药使突变细胞能恢复对靶向药的敏感性。

AGAIN研究是所有患者不管有没有耐药苗头统一用靶向药59天后就上化疗，可能很多还没有耐药细胞明显出现的患者就白用了一次化疗机会，而AGAIN研究又只穿插了一次化疗，真等耐药细胞明显出现时又没有穿插化疗，只能等到耐药上二线治疗了。所以AIGAIN研究的治疗方案离我们理想中的穿插化疗还是有点远。

ctDNA监测或有助穿插化疗提高OS

AGAIN研究开展的时间比较早，当时ctDNA技术还没广泛应用，很难去观察是否有明显的耐药细胞出现，所以穿插化疗的时机是比较机械死板的。

现在完全可以通过ctDNA监测来决定化疗穿插时机，比如靶向治疗一段时间后ctDNA检测阳性的患者可以穿插化疗，化疗后ctDNA恢复阴性就可以停化疗了，等待ctDNA复阳再穿插化疗，这样间歇使用化疗一来降低毒性，二来也使肿瘤细胞维持对化疗的敏感性以期延长化疗的PFS，最终可以实现OS延长。当然上述的穿插方案仅为理论探讨，是否真的有效仍有待临床研究验证。

参考文献

[1]Kanda， S， et al. A phase III study comparing EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) monotherapy and EGFR-TKI with inserted cisplatin (CDDP) plus pemetrexed (PEM) as a first-line treatment in patients (pts) with advanced non-squamous non–small-cell lung cancer (NSqNSCLC) harboring EGFR activating mutation (EGFR-NSqNSCLC): JCOG1404/WJOG8214L， AGAIN study. 2023 ASCO.

DOI: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9009

拓展阅读

EGFR突变+TP53迅速耐药？肺癌新药或可打破僵局

如何突破肺癌治疗免疫靶向耐药困境？肿瘤专家浅谈当下ADC药物现状

肺癌奥希替尼耐药怎么办？这种联合治疗可使超60%患者缓解

11月福利

与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低3000可及的基因检测专属福利，详情点击《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。