它诱导了肿瘤的发生，但有新药即将打破“魔咒”拯救癌...

作者：大大

TP53基因

TP53是位于17号染色体短臂（17p13.1）上的抑癌基因，有12个外显子，因其维持基因组稳定性和防止基因突变的作用而被称为“卫士基因”。

TP53基因在遭受各种压力（包括辐射、有毒物质、缺氧、活性氧的大量产生、细胞周期失控等）时会被激活并保持稳定。这些应激反应使TP53基因的编码产物p53蛋白（一种转录因子）成为细胞分裂和细胞凋亡的主要调节因子之一。

p53蛋白能有效触发细胞周期停滞、DNA修复、衰老、细胞凋亡和自噬。当p53蛋白失活，导致DNA突变累积，最终可诱导肿瘤的发生[1,2]。

图片来源：摄图网

TP53突变

TP53突变即TP53丧失了原有的抑癌功能，反而促进癌细胞生长，同时还会增加癌细胞对多种治疗的抗性。相关研究显示，约50%的恶性肿瘤存在TP53突变，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌等，在卵巢癌和乳腺癌中也较为常见。

TP53突变和其他基因突变容易共存，进而影响靶向治疗的疗效，常见EGFR突变、ALK融合、HER2突变等。

1、EGFR突变

2018年，张力教授团队通过基因检测发现，55%的EGFR突变NSCLC患者存在其他基因突变，其中合并TP53的患者最多，高达41%。这些患者在接受EGFR-TKI治疗期间，更早出现耐药，且其客观有效率、无进展生存期、总体生存期均显著低于无共存突变的EGFR突变患者[3]。

2、ALK融合

在ALK融合共突变的NSCLC患者中，TP53发生率最高，可达23.4%。克唑替尼的相关研究中发现，ALK合并TP53突变患者的客观缓解率更低，无进展生存期更短。同时，TP53突变对ALK-TKI一线、二线治疗均会产生负面影响[4]。

3、HER2突变

HER2突变在NSCLC中少见，但在一项真实世界研究中，发现TP53是最常见的共存突变，约为52%。共存突变患者接受阿法替尼治疗后，无进展生存期相较于其他患者明显缩短[5]。

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TP53突变的治疗

TP53基因突变和其他驱动基因突变不同，如我们熟知的EGFR、ALK等突变可能是蛋白功能活跃，外显子断裂、重排等导致正常细胞癌变。我们可以通过靶向药物，抑制蛋白活跃，或者将外显子恢复正常排列，这样就可以抑制癌细胞的增殖，进而“治愈”癌症。但是TP53基因突变是基因本身“坏掉了”，失去了监测、剿灭癌细胞的能力，就像一张纸被撕碎了，无论如何拼接，都不会完好如初，这也是为什么虽然很多癌种都存在TP53突变，但它却被划为“不可成药”的靶点。

既往对于TP53突变，以及共存TP53突变的肿瘤，并没有针对性的药物出现，只能通过靶向治疗联合化疗或抗血管生成治疗，延缓耐药的发生，提高靶向治疗的效果，但并未从根本改变TP53突变“不可成药”的现状。

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相关研究

天津医科大学的一项真实世界研究纳入了124例EGFR合并TP53突变的NSCLC患者，其中72例接受EGFR-TKI联合化疗或抗血管治疗，52例仅接受EGFR-TKI治疗。结果显示，接受联合治疗的无进展生存期显著延长，一年后肿瘤未进展的比例更高。

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上海胸科医院的一项回顾性研究表明，TP53合并EGFR突变的NSCLC患者，EGFR-TKI联合化疗相较于单纯EGFR-TKI治疗，无进展生存期有显著延长。

在多项针对TP53的研究中，也发现了一些可能治疗的药物，比如三氧化二砷（砒霜）可以恢复TP53的正常折叠等，MIRA-1和STIMA-1表现出TP53依赖性效应，以及前几年很火的AZD1775等。然而，这些药物、化合物的毒副作用要远远超过药物获益，很多研究不得不以失败告终。

d16的问世

研究人员并未放弃对TP53的探索，从不同角度进行攻克，最终确定通过“DNA2”这一途径，或将打破“不可成药”的魔咒！

DNA2全称为DNA2核酸酶，是一种工具酶，主要参与DNA的复制和修复，还会影响基因的同源重组修复。研究人员发现，DNA2在癌细胞中过量产生，尤其是携带TP53基因突变的癌细胞，更加依赖DNA2来维持生存。换言之，DNA2是TP53的“氧气”，只要有DNA2在，那么TP53就不会“死”。

因此，研究人员认为DNA2或许是治疗TP53突变的一个潜在靶点，通过计算机找到了能够实现DNA2功能的化合物结构，并以此为基础开发DNA2抑制剂，同时还需防止DNA2与DNA结合。最终，研究人员发现了名为d16的化合物，并进行了细胞模型和动物模型实验，结果表明d16可以显著抑制癌细胞增殖。

细胞模型：一共选取24种化合物进行细胞模型实验，d16在癌细胞种均显示了较高活性和抗干扰能力，优于其他23种化合物

动物模型：小鼠每周接受两次腹腔注射d16（30mg/kg），持续1个月。与对照组相比，d16有效抑制了肿瘤生长，肿瘤体积减少。

研究团队发现，d16使癌细胞对PARP抑制剂变得敏感，二者联合可以治疗许多携带野生型BRCA基因的癌症。此外，d16还可以克服常规抗癌治疗的耐药性，使癌细胞对抗肿瘤药物敏感，这样以来可以克服令人头疼的耐药问题[6]。

总结

d16的登场，或将打破TP53“不可成药”的魔咒。目前，d16已经完成体外实验，总体数据可观，相信很快可以启动临床试验。若一期、二期试验数据完美，可能会加速批准药物上市。小编也会时刻关注研究进展情况，有任何消息会及时告知大家，让我们一起期待！

拓展阅读

EGFR突变+TP53迅速耐药？肺癌新药或可打破僵局

参考文献

[1]STIEWE T,HARAN T E.How mutations shape p53 interactions with the genome to promote tumorigenesis and drug resistance[J].Drug Resistance Updates,2018,27.

[2]HAINAUT,PIERRE.[Advances in Cancer Research] Volume 77 || p53 and Human Cancer:The First Ten Thousand Mutations[J].1999,81-137.

[3]HONG S,GAO F,FU S,et al.Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[J].Jama Oncol,2018.

[4]PENG,SONG,FANSHUANG,et al.Concomitant TP53 mutations with response to crizotinib treatment in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J].Cancer Medicine,2019.

[5]YANG Y,HUANG J,WANG T,et al.Decoding the Evolutionary Response to Ensartinib in ALK -Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Patients by Dynamic Circulating Tumor DNA Sequencing[J].Journal of Thoracic Oncology,2021,

[6]Baylor College of Medicine,DNA2 nuclease inhibition confers synthetic lethality in cancers with mutant p53 and synergizes with PARP inhibitors[J],Cancer Research Communications,2023.

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