合并自身免疫性疾病的黑色素瘤患者的免疫疗法

【摘要】 免疫疗法已经成为黑色素瘤治疗的重要手段。抗细胞毒 Ｔ淋巴细胞相关抗原４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ４，ＣＴＬＡ４）抗体或程序性死亡受体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ１，ＰＤ１）／程序性 死亡配体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１，ＰＤＬ１）抑制剂用于治疗合并自身免疫性疾病（ＡＤ）的黑色素瘤安全有效。尽管如此，当此类患者应用抗 ＣＴＬＡ４抗体或 ＰＤ１／ＰＤＬ１时，仍应密切观察其病情变化，以 预防和避免可能出现的 ＡＤ进展和免疫相关不良反应。

自身免疫性疾病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）主要 因自身免疫系统错误攻击正常组织而发病。合并 ＡＤ的黑色素瘤患者数量较多，临床试验证明应用免疫调定点阻滞剂治疗黑色素瘤可取得较好的疗效，如 抗细胞毒 Ｔ淋巴细胞相关抗原４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏ ｃｙｔｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｎｔｉｇｅｎ４，ＣＴＬＡ４）抗体和程序性死亡 受体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ１，ＰＤ１）／程序性死亡配体 １（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１，ＰＤＬ１）抑制剂治疗黑 色素瘤安全有效，其主要不良反应为药物相关免疫调节异常［１］ ，但无明显治疗禁忌证。

１ 生物制剂类改善病情药物

ＡＤ患者患肿瘤的风险是否会增加，现在仍存在 争论。ＡＤ患者接受生物制剂类改善病情药物（ｂｉｏ ｌｏｇｉｃｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｉｆｙｉｎｇａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃｄｒｕｇ，ｂＤＭＡＲＤ） 治疗是否会增加患肿瘤的风险亦尚无定论。

２０１２年，Ｆｒａｎｋｓ和Ｓｌａｎｓｋｙ［２］ 回顾了过去 １０年间 发表的有关 ＡＤ患者和慢性炎症性疾病患者肿瘤进 展的文献。发现除多发性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）和发生于中枢神经系统的肿瘤外，２３种 ＡＤ或慢 性炎症性疾病均与肿瘤进展呈正相关。其风险是全 身性的，不仅存在于有炎症损害的器官。

ＬｏｐｅｚＯｌｉｖｏ等［３］ 通过一篇包括 ６３个随机对照试 验、共 ２９４２３例病例的 Ｍｅｔａ分析推断，与接受非 ｂＤＭＡＲＤ（ｎｏｎｂＤＭＡＲＤ）及安慰剂治疗的类风湿性 关节 炎 （ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）患 者 相 比，接 受 ｂＤＭＡＲＤ治疗的ＲＡ患者患恶性肿瘤的风险并未增 加。２０１５年美国风湿协会发布的指南提到，由于临 床证据不充分、缺乏新研发的 ｂＤＭＡＲＤ的临床数据、 根据临床经验应用 ｎｏｎｂＤＭＡＲＤ致黑色素瘤复发的 风险更低、相关回顾性研究没有取得确切结论等原 因，ＲＡ患者应慎用 ｂＤＭＡＲＤ［４］ 。

２ＣＴＬＡ４

ＣＴＬＡ４是被激活的 Ｔ细胞表达的一种调定点， 可以在细胞内表达抑制信号，参与免疫反应的负调节。ＣＴＬＡ４与 ＣＤ２８两种分子享有共同配体 ＣＤ８０ 和 ＣＤ８６（Ｂ７１和 Ｂ７２），这两种配体表达于抗原呈递 细胞，且与 ＣＴＬＡ４分子亲和力更强［５］ ，激活 ＣＴＬＡ４ 可以抑制 Ｔ细胞在抗原呈递过程中的活化作用。两种针对这一通路的药品阿巴西普和贝拉西普已被批 准用于治疗 ＡＤ，并能增加肾移植后的存活率。

抗ＣＴＬＡ４抗体伊匹单抗已被批准用于完全切 除的高风险黑色素瘤的辅助治疗和不能手术切除的转移性黑色素瘤的治疗［６］。应用单药伊匹单抗可能 导致针对正常组织的异常免疫激活，概率约 ２０％ ～ ３０％［１］ ，最常见的毒性作用是免疫相关不良反应 （ｉｍｍｕｎｅｒｅｌａｔｅｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔ，ｉｒＡＥ），大多数经过恰 当的免疫抑制治疗后可缓解，但仍有死亡病例报 道［７］ 。Ｋｙｉ等［８］报道了２例病例，１例合并复发缓解 型 ＭＳ的黑色素瘤患者，接受干扰素β联合伊匹单抗 治疗，病情稳定，无明显不良反应；另１例合并血清阴 性 ＲＡ的黑色素瘤患者，每周 １５ｍｇ甲氨蝶呤、每日 ５ｍｇ泼尼松治疗 ＲＡ，伊匹单抗治疗黑色素瘤，肿瘤 部分缓解，无明显不良反应。Ｌｅｅ等［９］报道了 ８例合 并 ＲＡ的黑色素瘤患者（７例皮肤来源，１例葡萄膜来 源）经伊匹单抗治疗后的治疗效果，７例皮肤黑色素 瘤患者中的 ４例对伊匹单抗敏感。Ｐｅｄｅｒｓｅｎ等［１０］报道了 １例因溃疡性结肠炎行结肠切除术的患者，剩余 的直肠仍顽固复发，后患转移性黑色素瘤，接受伊匹 单抗治疗，肿瘤部分缓解，ＡＤ症状没有加重。也有 研究报道合并ＭＳ的黑色素瘤患者在接受伊匹单抗 治疗后，ＡＤ症状急剧恶化［１１］ 。Ｊｏｈｎｓｏｎ等［１２］回顾了 ３０例合并 ＡＤ的黑色素瘤患者，这些患者在 ９个中心 接受了伊匹单抗的治疗，其中１３例患者在初始阶段 接受过免疫抑制治疗。８例患者的 ＡＤ有不同程度 的进展，１０例患者发生了 ３级以上的 ｉｒＡＥ，６例患者 病情客观缓解。１例银屑病患者因治疗无效而死亡，推测其死亡原因是免疫相关性肠炎。 应用伊匹单抗治疗合并 ＡＤ的黑色素瘤虽然安 全有效，但是可能导致 ＡＤ疾病进展或可能导致 ｉｒＡＥ，应密切观察患者病情变化。

３ ＰＤ１／ＰＤＬ１

在生理条件下，ＰＤ１通路参与控制旁观者细胞 的杀伤过程，进而影响和调控自身免疫。肿瘤细胞通 过产生 ＰＤＬ１或ＰＤＬ２与活化 Ｔ细胞表面的 ＰＤ１ 结合，来避免被免疫细胞杀伤［１３］。这种免疫逃逸机 制广泛存在，免疫应答本身也会使 ＰＤＬ１在肿瘤细 胞表面表达，导致自身免疫受抑［１４］ 。以ＰＤ１受体为 靶点的靶向药物能在肿瘤微环境中促进自身免疫应 答［１５］ 。

两种靶点为 ＰＤ１受体的靶向药物派姆单抗和纳 武单抗、一种靶点为 ＰＤＬ１的药物 Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ已被 批准应用于临床，治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、 肾癌、膀胱癌等在内的晚期肿瘤。使用ＰＤ１／ＰＤＬ１ 抑制剂较使用伊匹单抗治疗黑色素瘤，有更高的敏感性和生存率，更低的 ｉｒＡＥ发生率［１６］ ，３级以上 ｉｒＡＥ 的发生率为 １０％ ～１５％［１３］ 。应用 ＰＤ１／ＰＤＬ１抑制 剂和应用伊匹单抗出现了相同类型的 ｉｒＡＥ［１７］ 。

两项研究报道了利用 ＰＤ１／ＰＤＬ１抑制剂治疗合并 ＡＤ的肿瘤患者的治疗效果。其中 Ｂｅｃｋ等［１８］ 报道了 １例患肢体转移性黑色素瘤合并大疱性类天 疱疮的患者，在对伊匹单抗治疗耐药后，间断利用 ＰＤ１／ＰＤＬ１抑制剂派姆单抗对其进行治疗，其病情 稳定、症状减轻，皮肤表面的大疱也得到了控制。Ｍｅｎｚｉｅｓ等［１９］ 利用 ＰＤ１／ＰＤＬ１抑制剂（派姆单抗和纳武单抗）治疗 ５２例合并 ＡＤ的晚期黑色素瘤患者， ２０例患者的 ＡＤ发生进展，疾病进展的中位时间为 １．３个月。３例患者的 ＡＤ出现了 ３级进展，其中２例没有继续治疗。１５例患者出现了 ｉｒＡＥ，其中３例没 有继续治疗。

虽然 ＰＤ１／ＰＤＬ１抑制剂治疗合并ＡＤ的晚期黑 色素瘤的安全性和有效性较高，但仍可能导致 ＡＤ疾 病进展或 ｉｒＡＥ，仍需密切观察患者病情变化。

４ 结语

现阶段，免疫调定点阻滞剂已获批治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等在内的晚期肿 瘤。所有接受免疫调定点阻滞剂治疗的合并 ＡＤ的 肿瘤患者，密切观察其病情变化。预防和及时处理可 能出现的 ＡＤ疾病进展或ｉｒＡＥ，对于用药安全、医疗 安全有重要意义。