蛋白降解技术拯救不可成药靶点？

作者：张潇潇

人体活动和细胞功能的方方面面都离不开蛋白质，而蛋白质一旦发生构象或组成的改变往往会引起疾病。已发现的致病蛋白的数量总是远远多于可成药靶蛋白的，由于传统小分子抑制剂对蛋白口袋结构的要求或药物结合位点的缺乏，许多关键的致病蛋白很遗憾地“不可成药”。

不过，基于人体自身的蛋白降解功能研发的新型药物，或许有望打破这种局面。

泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）

UPS是位于细胞内专门处理蛋白质的系统，由泛素、泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、蛋白酶、蛋白质构成。当细胞不需要一些蛋白质时，就用泛素与蛋白结合，标记为“可降解”，随后蛋白酶将被标记的蛋白质分解为氨基酸和肽链，成为合成新蛋白质的原料。UPS负责处理多余、错误蛋白质和破损细胞器等，维持细胞生成与降解平衡。

UPS蛋白降解的过程如旧城拆迁，目标蛋白是待拆的建筑，泛素相当于打上的“拆”字。当“拆迁队”蛋白酶发现了标着“拆”的蛋白，就会将其拆除回收。关键步骤在于将蛋白与泛素结合——一旦蛋白被泛素标记，UPS会自动将它降解掉。如果我们可以将关键的致病蛋白与泛素结合（相当于标上“拆”），是不是也能轻而易举地消灭致病蛋白？

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术

PROTAC是目前蛋白降解领域中关注度较高的技术，已经有药物进入临床试验阶段。PROTAC分子共由三部分组成：结合目标蛋白的配体、结合泛素连接酶E3的配体、连接两个配体的连接子（linker）。

PROTAC虽然也是小分子药物，但它的作用机制是将目标蛋白与E3连接酶结合。与传统小分子药物不同，PROTAC与蛋白的结合不需要特定位点，而是可以在任意部位结合，即使这种结合力比较弱。只要将E3连接酶带到目标蛋白附近，使其被泛素标记，就能启动UPS系统，降解目标蛋白。

这种不选择位点任意结合的作用机制也正是是蛋白降解技术改善不可成药靶点的希望所在。

基于PROTAC 研发的ARV-110是全球首个进入临床试验的蛋白降解剂，通过降解雄激素受体（AR）治疗前列腺癌，来自Arvinas公司。在1期临床试验中，发现ARV-110在携带特定基因突变（AR T878或H875突变）的患者群体中显著降低前列腺特异性抗原（PSA）水平，也就是或许对特定人群有更强治疗效果。ARV-110目前已启动2期临床试验，同公司同技术治疗转移性乳腺癌的ARV-471也被证明具有治疗潜力，将同期开展1b期临床试验。

分子胶技术

分子胶技术同样是蛋白降解领域广受关注的技术。分子胶也被称为分子胶降解剂，是一类介导蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的小分子化合物，能够改变E3连接酶受体的蛋白招募，使目标蛋白更容易被泛素标记，从而被UPS系统降解。分子胶同样不需要目标蛋白的结合位点或活性口袋，能让一部分靶点获得“成药性”。

目前在研的分子胶降解剂有靶向IKZF2治疗实体瘤的DKY70（来自诺华公司）、靶向GSPT1治疗急性髓性白血病的CC-90009（来自百时美施贵宝公司）等。

总结

除了PROTAC和分子胶以外，LYTAC、AUTAC、ATTEC等也是新兴的蛋白降解技术。

（来源：药资讯）

蛋白降解技术理论上可以与蛋白的任意部位结合，而不需要亲和力强的特定部位结合。不仅可以用于多种癌症的治疗，在其他难治性疾病方面也可以有所突破。当然，这项新技术尚有许多限制和缺陷有待完善，比如小分子药物全身给药导致的副作用、大分子药物穿透细胞膜的能力低、分子胶的发现依赖偶然性等。但总体来说，能够将“不可成药”转变为“可成药”靶点的前景还是具有十足的吸引力的，期待已进入临床或即将进入临床的药物能持续为我们带来好消息。

（来源：医药观澜编译制图）