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& d/ c) q0 ~) V! R$ Z, F作者:Claire
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一、前言 , s" Y& ?% m3 @; V6 F+ C; {
2022年2月6日下午,在住院治疗的父亲给我打电话,表达了不想继续积极治疗的想法,这标志着父亲的生命旅程进入倒计时。虽然很早以前我们就有基本共识,到了紧要关头不做有创抢救、不进ICU,但是当他亲口跟我说希望早点解脱,我才明白真正到了学会放手的时候。自问日常是个比较理智甚至冷感的人,但父亲的意志消沉还是刺痛了我,让我有了写文章抒发感想的冲动。# s9 i* v7 V/ C ^
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以往论坛里发的文章都是跨越几年的案例,相比之下我家的治疗经过非但不算成功,甚至可以说是荆棘满途、有血有泪。但失败的案例也有分享的意义,我把每个阶段遇到的坑都单独写出来,希望广大病友看过这篇文章能吸取经验,在治疗的路上少踩雷、走得更顺更远。: x: p: M( F+ G8 Q1 n" x
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二、确诊
" q" Y8 l! t+ k' ~$ }- A* ?我父亲从20几岁开始就抽烟,至发病前夕保持每日两包的吸烟量,因此平日有慢性咳嗽也不以为然。2019年五一前夕他发现痰中带血,于是赶紧到医院拍CT检查。CT平扫报告写着:“右肺下叶背段斜裂下方占位,考虑肿瘤性病变,肺癌可能性大,建议CT增强扫描或穿刺活检。”0 W/ E4 b( D/ o* E* g
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父母辈都习惯了生病先找熟人帮忙,于是就像许多病友经历过的那样,以迅雷不及掩耳的速度住院和安排手术。5月7日父亲做了右下肺叶根治切除,术后病理为:“浸润性腺癌,组织学:腺泡型(50%)+乳头型(20%)+实体型(30%),中分化。胸膜未见累犯,支气管切缘、淋巴未见癌。IHC: CK7(+), TTF-1(+), CK5/6(-), P63(-), P40(-)。术后分期:T1aN0M0,IA期。”. N5 v7 P' m/ N! z8 a# E
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手术后胸外科医生建议我们做基因检测,并安排了基因检测公司的代表对接,单次组织+血液十几个基因要20000多。由于收费较贵我没有立刻签署同意书,而是先在知乎查询、也咨询了懂行的朋友。就在犹豫要选择哪个基因公司之时,我在微信上查看父亲的住院清单,发现病理科已经用PCR检测了EGFR和ALK,并确认父亲为“EGFR 21-L858R突变”。
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至此我遇到了癌症治疗的第一个坑:首先我父亲的病理分期是IA期,术后连靶向辅助治疗都不需要,在病理科已经有了明确突变结论之下,主管医生却坚持让我们做第三方检测。本来当初就是找熟人介绍安排的入院,该给的红包我们也没有少给,我也理解很多医生都有合作的检测公司,但这样明目张胆的未免吃相太难看。这个事件也让我产生了换个医院的想法,为后续的治疗经历埋下伏笔。2 h0 A% X; \$ I. U; I5 r6 e, U
8 G- G" @1 h( F3 r; ?; Z% Q三、脑转移
9 w0 y+ [) v; I4 X; e. P$ I1 U3 O手术后三个月要进行常规的复查,由于对手术医院的印象不太好,我带着父亲的病历去了香港大学深圳医院。选择港大是因为我曾在这里做手术,觉得这里的医护人员细致、认真且廉洁。当天接诊的是个女医生,很认真的把病历资料手敲到电脑里,并提醒我肺癌容易脑转移,复查的时候一定要做脑部增强核磁。
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R4 f3 m/ P$ I2019年8月8日增强核磁报告:“右侧额叶、左侧颞叶多发结节,考虑转移瘤。”这个结果可以说是晴天霹雳,明明5月术后还是IA期的分期,而且支气管切缘、淋巴都未见癌,为什么仅仅过了3个月就远端转移,我感到难以接受、也百思不得其解。那是我在港大第一次遇到张永胜医生,他不但耐心解答、指导我去做PET-CT,还包容崩溃的我在诊室里哭了十几分钟。
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) c2 P8 d2 _# t0 `9 r( e7 [PET-CT显示父亲多发骨转移、多发脑转移,癌症治疗的第二个坑这时才暴露出来:我翻查父亲的手术记录和出院报告,才发现手术医院根本没安排做脑核磁,术前只做了个普通脑部CT,至于PET-CT更是从未跟家属提及。由于术前没有做完整的基线影像检查,无法判断父亲是术后才发生的转移,还是术前有远端转移却没有发现。流程上手术医院并没有违规,甚至外科手术也算是做的成功,但对父亲的治疗可以说完全失败。2 k0 l e9 r4 o
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过去不可考导致推理不可证,但事已至此我也只能接受事实,按照张医生的建议开始服用厄洛替尼。靶向治疗给我们带来一段舒心日子,3个月后父亲的脑转移病灶完全消失。2020年1月底我带着父母和长辈们,去了马来西亚进行春节旅游,这是我们大家庭第一次出游,留下了许多非常珍贵的照片。没想到回国时就碰上了疫情的爆发,幸运的是新冠最紧张的期间,父亲还处于病情比较稳定的阶段。8 P8 S2 c6 j7 @: N! A
4 S) w4 [2 K8 A& N0 N! }四、耐药
" b" N8 e9 G9 L7 o6 r0 N1 ~父亲2020年3月开始觉得右背疼痛,4月初CT显示右侧肋骨进展且有胸腔积液,医生安排父亲住院做胸腔闭式引流,并建议我们可以用胸腔积液做基因检测。经过接近一年的学习我对肺癌的认知有所提升,千挑万选之下找了华大的668基因套餐,没想到还是没有逃过踩坑的命运。
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9 h0 p' @: r; B& p8 C `- ?; S$ L) }癌症治疗经历的第三个坑:当时抽出来的积液一半送华大、一半送病理科。华大的报告率先在4月20日出来,不但没有查到耐药突变基因,连驱动基因EGFR-L858R都没有,只有一个连谷歌都查不到的SPEN突变。过了一周病理科报告显示:“胸腔积液没找到癌细胞。”幸好医生没有放弃、建议尝试外周血,厦门艾德的血液检测显示T790M阳性,5月份父亲才顺利吃上了奥希替尼。
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. e5 e4 H; y' l: }0 A事后我觉得华大的报告有蹊跷并提出申诉:
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病理科在胸腔积液没找到癌细胞,也就是样本不及格(应该重新送样),但华大却照样出具检测结果,且华大报告的样本质控栏目数据为空;
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8 k7 X9 m; J+ b: _2 L0 F; i2 p外周血都能查到T790M突变,证明肿瘤负荷已经足够高,即便由于肿瘤异质性没查出T790M,但驱动突变L858R总不至于凭空消失。7 C3 C* \+ L/ h: t- D7 r
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最终华大认栽并全额退回10000元检测费,这次经历也让我更明白学习的重要性。
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这是父亲第一次在港大住院,我们很幸运地遇到了张锦亮医生。他发现父亲的脊柱存在压缩性骨折,尽管当时没有明显的症状,但是发展下去可能导致脊髓压迫,继而引起瘫痪等非常严重的后果,建议我们做脊柱的局部放疗。虽然放疗后存在短暂的放射性食管炎,但我很欣赏这种未雨绸缪的理念,放疗结束后父亲还坚持打了半年的羽毛球。
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% [1 {! W8 l% {5 S五、原料药 0 T" w( v# d k( L8 H. c
奥希替尼果然是名不虚传的好药,皮疹、腹泻等副作用比厄洛替尼更小,父亲又过了半年无忧无虑的日子,2020年11月底我还带着长辈们去了澳门。12月初父亲持续感到右背部疼痛,但肿瘤科、骨科都认为没有明显进展。在肺腾助手谢鹏顾问的指导之下,我找到了港大的介入科问诊。介入科的杨伟洪医生结合影像和查体,指出进展的部位是右侧肩胛骨覆盖的肋骨,因此影像上确实不太容易看得清楚。
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杨医生替父亲做了穿刺活检和射频消融,让他背部的疼痛得到一小段时间的缓解,而活检组织基因显示新增MET扩增。早在父亲开始服用奥希替尼的时候,我就顺着奥希替尼的耐药谱学习,知道MET抑制剂还没有正式上市,获得药物的途径只有临床实验和原料药。我们立刻带着病历启程去广州,看有没有机会加入省人民医院的临床组,无奈父亲不符合条件只能铩羽而归。
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下一步就是流传甚广的卡马替尼原料药了,刚开始先从病友介绍的渠道买胶囊,大概服药3天以后背痛开始缓解,1个月后CT显示肋骨病灶缩小。我发现每月从药代那里买的胶囊颜色不同、发货地址也不同,有点担心没法保证品质和纯度,经伯父的提点决定去chemical book直接找厂商。群发了几十份邮件以后收到了一些回复,再向厂商索要液相报告、核磁氢谱,请懂化学的病友帮忙检查把关,最终实现“没有中间商赚差价”。
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. X g) C) P% n) Z+ l* Y卡马替尼的效果虽然立竿见影,但也比奥希替尼有更多的副作用:腹泻、水肿、低白蛋白、肌酐高等,于是开始学习副作用处理技能。螺内酯、呋塞米、益生菌、金水宝等,吃的药越来越多、监控的指标也越来越多,我开始形成记录复查数据的习惯。在此特别感谢met群的几个大神,分享了很多宝贵的副作用处理经验,也让父亲再过了半年轻松日子。
3 r' X, c$ r) z# V9 `! M奥希替尼耐药才是精准治疗的开始
& N3 m' Y$ ?, }+ R7 P' o六、化疗
: M2 b: K Y$ d9 q: }! t2021年6月父亲右前胸出现疼痛,CT显示右侧第6肋腋段软组织肿块形成,耐药的时间节点再次到来。经过了三线治疗我已经摸到一些规律,父亲每种药物的PFS大概6-8个月。老套路:穿刺取样、基因检测,结果是经典的奥希耐药机制C797s顺式,同时显示MET扩增丢失。
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针对C797s顺式的靶向药尚在研发中,且考虑到父亲一直没有做过化疗,我认为当前是一个尝试化疗的契机。父亲就跟很多老人家一样,对化疗的认识停留在上个世纪,觉得化疗会骨瘦如柴、生不如死,我花了好些时间才成功说服他尝试。终于7月26日进行了第一次化疗,培美885mg+卡铂483mg+贝伐500mg。
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, Q. C- o, }4 j( d8 C化疗后的一周父亲开始有呕吐和疲惫,起初我以为是铂类的副作用,但这种疲惫、无力、瞌睡症状一直持续。直到三周后回医院复诊,韩颖医生看到父亲脚步漂浮,要求再次复查脑部核磁。实际上父亲6月30日才做过脑核磁,但由于当时卡马替尼导致肌酐高,为了减少肾脏压力没打显影剂。8月20日脑部增强核磁结果:桥脑新增结节状强化灶(SE7 IM46),脑桥周围软脑膜新增异常强化、考虑转移。3 ?, n0 @4 }- Z- W4 d
5 ]4 n- \! i: V7 B0 z- |) `癌症治疗遇到的第四个坑:不要因为暂时的稳定和副作用,就改变原有的复查计划,进展往往出现在放松警惕的时候。由于铂类是通过肾脏代谢的,加上最新的基因结果没有MET扩增,我就在化疗前一周把卡马替尼停了。又因为6月30日没有做增强脑核磁,无法判断脑膜转移是出现的时间点,也就无法判断是否跟停掉卡马替尼有关。1 m: a. F$ ] O: U* I
) U' g4 g: Y- H4 j/ h5 y七、脑膜转移
! E m" Z% p- y* f$ a4 m* u" R( ~: w脑膜转移是我的一个知识盲区,过去没有涉猎主要是鸵鸟心态,就是不希望也不愿意相信,有朝一日自己需要用到这方面知识。以至于看到这个结果非常束手无策,临急抱佛脚的看希望树、与癌共舞文章,请教各路大神、甚至拉个小群讨论病情。巧合与幸运的是,港大是广东省可以做鞘注的几个医院之一,而张锦亮医生也有丰富的鞘注经验,这还是父亲7月住院跟病友聊天才知道的。* |3 i& H/ k0 u2 S, h
1 c/ ^( `* S P: S0 [2021年8月24日和27日,分别鞘注了30毫克的培美曲塞,脑脊液的CEA有在稳步下降,但父亲的体感没有太大的改善。张医生说脑桥里的脑实质病灶很危险,建议联系伽玛刀尽快处理。我立刻安排了暴走广州的行程,一天之内把广二、中肿、省医都跑完,中午还抽空跟王振宁医生吃饭。说起来我跟王医生真的就是网友,最初在知乎因为有相同的理念而认识,万万没想到在这样的情况下见面,他也给了我很多有用的建议和指导。
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% F, Y! ?5 a* C( m* |广州之行最大的收获是遇到余锦秀医生,他很认真的看完我带去的脑核磁,表示最大的病灶是脑干里面那个,应该也是导致走路不稳、听力下降的元凶。脑实质病灶可以用伽玛刀处理,但脑桥的脑膜转移还需要其他治疗配合。9月10日父亲在广二接受伽玛刀治疗,双倍造影剂下看到16个结节,其中有6个累及到局部脑膜,最终伽玛刀处理了11个结节。
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% k. J9 @6 C" J, P9月27日再做了30毫克培美鞘注后,父亲的体感开始有明显转变,十一假期可以杵着拐杖出门,10月13日主动要求做晚饭,10月17日出门走路带风、健步如飞。因为10月底父亲出现了头痛的症状,考虑到神经毒性暂停了鞘注治疗。从11月1日开始培美+奥希替尼联合,父亲的状况也持续稳定到12月底,唯一的问题是听力受损难以恢复。
* T1 q3 K8 g8 t" k9 i$ S! b( L7 \% T红色标志为我父亲的病灶所在 + u M4 F z; Z' i
八、脊膜转移
7 a) Z1 e) v5 w, X1 |2021年12月底的CT显示,左侧肾上腺新增了3厘米的转移瘤,正好又是培美用到第6个月的节点。我还没来得急想清楚肾上腺放疗还是手术,2022年元旦父亲开始出现尿频尿急,并逐渐发展成不能自主排尿。泌尿科排除了器质性病变后,我首先怀疑还是脑部的问题,但11日核磁显示脑实质缩小、脑膜好转。在排队等待脊柱核磁期间,父亲开始出现走路不稳、癫痫等症状,19日的脊柱核磁却写着脊髓形态未见异常。
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张医生判断有可能是脊膜转移,21日还是当机立断地给父亲做了鞘注,抽脑脊液CEA回升到了20.8,跟当初确诊脑膜转移一样的水平。期间神经外科和泌尿科都有参加会诊,但都没有更好的建议,只能继续按照脊膜转移的方向治疗。父亲24日起无法再行走,28日再次做培美鞘注,脑脊液CEA上升到了40.65,也就是说一周前的鞘注可能没有效果。我立刻想到与癌共舞申大夫的讲座,提到鞘注对脊膜转移是无效的。
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5 ^# E/ w. j4 @$ D/ u4 t) h& F/ R30日父亲出院回家后我才真切体会到,他不但完全无法控制下肢,甚至坐着的时候上半身都稳不住。之前听力受损造成的不便尚能忍受,但瘫痪对父亲造成了非常大的心理打击。他少年时期是广州体校运动员,这么多年一直身手矫健、体力充沛,50多岁还能获得羽毛球老年组冠军。如今却插着尿袋瘫痪在床,生活范围仅限于家中的一亩三分地,这种落差严重消磨他的生存意志。
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1月31日起我尝试加上达可替尼,但父亲的状态仍然肉眼可见的变差,头痛头胀、精神萎靡、吞咽困难接踵而来,无奈之下我在4日用120把他送回医院。打了甘露醇以后不适有所缓解,可以判断之前是颅压高引起的症状,也就是说问题的根源还是神经系统。( @, H) z2 [) L% c: _- {% y, l# l" V% @# l
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软脊膜转移也称为硬膜内髓外转移 2 P5 s3 B1 [$ Y" Z1 J3 U- Z4 r1 c
九、挣扎 6 C o" ~3 m1 x' |
整个1月份我都在琢磨新的方案:达可替尼+奥希替尼+培美;布加替尼+奥希替尼+贝伐单抗;奥希替尼+白紫/吉西他滨/长春瑞滨;鞘注甲氨蝶呤/阿糖胞苷/吉西他滨;希望树和与癌的文章翻了无数次,也有幸被马老师选中回答我的问题。甚至直到2月6日下午,我都还在看放疗副作用的文章,思考全脑全脊髓放疗有没有获益的可能。
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如果把人的生命看成复杂的效用函数,目标就是实现时间t的最大化,但是瘫痪、失聪、头痛、插尿管等问题,犹如掣肘函数优化过程的惩罚项。如果经过治疗能延长父亲的生命,但余下的日子依然处于这种状态,那这个延长对他来说效用是正还是负呢?这个问题大概永远没有标准答案。. S; p. i, X4 p) [
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这几天父亲的情绪非常低落和焦虑,但张医生建议还是再试试白紫+免疫。其实父亲现在就像快输光的赌徒,如果下一把还输就是逐步恶化走向终点,可能还会加上免疫副作用的损失,但万一赢了也许能缓解部分症状,至于生存期的延长简直就是bonus了。这是一场胜率低、赔率高的赌博,反正已经穷途末路还不如放手一搏。6 V" J# A8 n! B2 M. e* I/ t5 x$ z
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我想起马老师翻译了几篇EGFR的免疫临床,结合过去在各种文章里看到的数据,最终选定了白紫+替雷利珠单抗。原因如下:' e3 V$ P$ e2 M' r
1 c3 Q- L, G& f9 E" U, A' ?替雷+化疗的临床纳入了更多低表达患者,而最终疗效并不逊于其他免疫+化疗;
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9 F- V: y }& I+ M' Z替雷是唯一改造Fc段的IgG4型PD-1,以达到有效性强、特异性高的效果;
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替雷是目前唯二有联合紫杉醇数据的PD-1,其他实验联合的化疗药都是培美。# ?' }2 E, S7 H) j5 j* ?
7 p k( Z" O& V+ r* W替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂治疗靶向耐药的EGFR突变NSCLC(点击查看原文)/ o. h, S; m6 a
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十、放手
( e( w, O) |5 @* v/ Y! D/ W9 W: x本文的初稿完成于2月9日,当时我还对白紫+免疫心存希冀,无奈父亲的血常规、肝功能都不达标。至此父亲精神上放弃挣扎彻底躺平,并用绝食作为表达心意已决的方式。而他的身体仿佛听见了灵魂的召唤,以一日千里的变化在迅速衰竭,有种迫不及待奔向终点的感觉,好让灵魂能早点脱离苦海重获自由。3 g5 p2 G5 {. J6 Y/ r( v) X
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2月11日起父亲正式进入舒缓治疗,停掉一切的用药、抽血和检查,只有心律监护以及止痛药、生理盐水,父亲也从之前的烦躁和痛苦中解脱出来。我陆续安排亲戚朋友们前来探视,想见的人都见过、想说的话也都说了,很感恩他能与这个世界好好道别。2月14日傍晚父亲在我和母亲的陪伴下安详离世,人生的旅程本来就是殊途同归,能够平静体面地离开也是一种修行。
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) d" p1 A8 h. t i癌症病人一旦出现神经系统疾病,除了各种痛苦的症状还会意识模糊,这让家属在抉择时变得难上加难。如果病人还想积极治疗当然值得敬佩,但如果病人想放弃且家属也顺从,很容易面临事后的审判和怀疑。有没有可能病人说放弃时不清醒?有没有可能是家属自己想放弃?而且这种怀疑是难以自证清白的,再加上传统观念、情感羁绊和道德枷锁,导致家属更倾向战斗至最后一秒。0 l, c/ z, q, i
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家属其实有能力分辨病人是否清醒,也有能力通过长久的陪伴和观察,去体悟病人的生活追求和价值取向。家属最大的困难在于能否顶住压力,去执行一个不那么伟光正的决定。放弃有时候比坚持更需要勇气,因为放手不但是血脉和情感上的割舍,还是对传统生死观的一种挑战。我很感激家族里的各位长辈,他们理解父亲的痛苦也信任我的选择。0 s" p! k; T- y- A* Q7 G H s. j
4 O. d, p+ g( P% `7 d9 B" A十一、致谢 ) [2 U( [& i% i5 y+ X7 K: _. D8 x! p
抗癌之路可谓历尽险阻、惊心动魄,但很感恩一路遇到很多温暖的人,比如手术时陪伴左右的家人,几次在关键时刻引荐专家的伯父,以及素未谋面却倾囊相授的网友。文末会附上这几年来的治疗记录,供感兴趣的病友参考和排雷。
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' q$ D% c& B ~- `在查阅文献的时候看到过这样的话:过去由于治疗手段比较有限,很多患者没活到脑转移就去世了;靶向药的出现让患者生存期大幅延长,因此才出现了更多脑转移的案例。曾经脑膜转移也被认为是肺癌的Boss,但经过潘振宇主任和信涛主任的努力,培美鞘注被很多医生接受和推广,也让脑膜转移病人有了更长的生存期。于是脊膜转移取代脑膜转移,成为了肺癌的新一任大Boss,希望不久的将来能看到这个Boss被攻陷。3 B" {1 p+ ^: b$ `3 x( N
2 r; K3 R s6 u" b* Q6 n特别鸣谢 " Q8 D. M+ B/ r5 m
香港大学深圳医院肿瘤科的张锦亮医生、张永胜医生、韩颖医生,神经外科的叶小帆医生,介入科的杨伟洪医生;广州医科大学第二附属医院伽玛刀中心的余锦秀医生;中山大学神经外科的王振宁博士;肺腾助手的首席顾问谢鹏、2群顾问奇怪老师;与癌共舞的小山丘、静静大哥、瓶子姐、申海龙大夫;希望树的马老师、木木姐;还有各位曾提供帮助、报团取暖的病友。
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