HER2与乳腺癌、肺癌的关系

. I3 b) K: V: ^' ?. N: H& N! Z作者：潜水
( Q$ A6 E. c+ k

$ `1 D4 v0 N! T# w7 O; @; L
( i7 r% k9 u/ T4 r- ^! a一、 什么是HER2？
1 i8 a9 T5 ?- G
2 l0 ]4 j" a/ E
& D+ b6 e6 |( A+ K4 B/ K
  @' B6 M9 |& ~2 v6 a要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：
$ J& ]* k$ e# R
, W: P  ^2 Z1 R! I6 T, Y9 r

* R; i3 i. I* S- T! k( j1. 原癌基因
$ p" W* N. n5 H  E4 u" {$ n


  G3 _+ c$ f  S5 o: H$ C就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。



- t" ?7 R; A- y- z. J9 d  g2. 抑癌基因
3 ?- x* I% J- q! p- k) w
3 T' J! `; y+ l$ P5 }# x4 W' S
3 ^$ k4 M- b& `6 R4 Y+ T
就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。



人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。


2 x: A* V3 i. @. ~2 i# G/ m4 o
6 I9 ~. n/ b3 }* S而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。
5 {6 Q& r* M# a5 y+ J2 _5 n1 o
9 B3 H) g/ a" |  `9 a: G
( E3 I8 k* D* y6 }9 x
" g$ ]9 a# d0 a4 j5 P& d在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。



目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。

1 E* E/ k; a$ l+ p! y+ g
- i1 R4 w* n7 l% z图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）
- K5 F0 v9 h/ w6 ?6 P( g
6 \( h0 H: m2 ]* p% U( i
9 N" |1 U2 s  z& P

& |5 K$ h) i! q, m- e
; @! Y  j9 N7 U. @二、HER2扩增与突变
4 i; q5 D0 f4 M3 \# M. B1 g

5 M* L7 J5 `4 U& r3 V) L% P0 c
. N0 M3 b, Z6 Z& ]! o突变、扩增的定义如下：
% `+ Z. w8 i/ e5 }" T, G) X9 U$ G
0 P- y2 i7 X( n8 u  R
" R  x7 I( f7 w% r8 Q
5 X! |' t' Q1 K3 F, a$ c! j! a1. 突变
  v; d1 j. a; ]  J3 q

' W7 ?8 ?) ]6 ?6 H% G+ [, R. q. v* ?
指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
( b, ^% m& `! [; K# `6 A  S' o


2. 扩增
% I# u' a5 Y  |  M* k

2 V9 n* h; `0 @1 V& m# d
" i% ^. h/ N0 K: I就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。


+ e( {! Y' @3 u0 Q# t
/ w' P4 a1 @8 j5 s8 n- ~3. 高表达
1 s: F1 l% z- [7 Z- z/ `
0 T6 o% g5 C3 Y- q/ t7 C正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
5 M9 K) }& P5 ?) ~: x
+ B5 B9 o+ w" k$ {  L' L$ [
# Z9 d: p  `2 V, w7 {9 y9 }1 ^
% Y$ {( B! k# X8 ?总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。



检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。



7 O; I0 T3 @$ [$ |) S* z三、HER2异常与乳腺癌的关系

, B# n1 @" ^, h0 ]: a
$ U9 `0 U# @* q* o
乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）


图 2 HER2在乳腺癌中的表达

7 _% y1 P; U" {) I6 y. s（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）


1 U  p" Q' P; s2 t: M0 E
7 R9 |* F$ A8 H# l7 n5 H$ q然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。



1 n5 u7 D$ X  p- G. g# e) a) Y在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
* c3 A) M- D# M5 r* M

. p1 r4 I- H( w8 _2 o7 J1 t8 e+ ]3 |. x
& s$ q4 s  {, r  K7 e吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
5 \& z4 [/ o6 ?


# r+ c* x6 a' L' a: Z2 R乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。




7 s6 Y) ~5 s. m( o/ _0 b, b总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。


3 p/ a1 ~7 p: p2 v' J* q" d- d) U# X2 X
) |1 y8 j" S: I* D5 Y' t2 p四、HER2与肺癌的关系
% w0 H1 |4 |( h9 k4 i

2 D5 ~1 v4 }: I4 ?
$ c7 J2 t! n$ A7 E8 y) p对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。



! x6 A% L# S0 D目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。

1 \$ A  W7 l9 ]5 n7 J5 ~2 P

对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。
3 u* l/ U& J  V+ L9 X8 M

6 u( J& K4 B2 H
- i" |, |, ]# l& \: T" F目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。

1 ^7 O$ }, `; r  r/ a& J  }
  h9 B4 [6 Z) r% _" W
但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。


6 v( R$ C, N, H( c1 n  ^4 s# {
" @- C; _$ D# M( a5 t6 I* x* M. @
但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。


- \3 T0 M9 j; \- e. i% v
/ X% H% [8 l% w0 I5 [/ t! A此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。
. Y. L; P/ s: h

$ y) k" {* v% {1 o
/ H+ v7 L2 Z& N参考文献

# \) S5 K" Z5 }$ q/ ~[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.
% p  |. L" X, ]& W/ M) I
2 P/ G# |( X, L: W; g# h6 y. D+ f[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.
* J' t/ K/ e0 J5 g, o. f
[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.

  ]0 `" @5 v! a  N1 E0 H. w[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).
& g: ]9 R$ n: M4 E0 F
$ m9 C0 c8 j: v5 b% p5 l8 k[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537

8 E$ E4 p8 a, ~[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286