白蛋白紫杉醇，癌症患者的新希望

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作者：慕枫

紫杉醇为红豆杉中提取的天然产物，通过作用于微管蛋白抑制肿瘤细胞有丝分裂起效。迄今为止，紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，它属于广谱的化疗药，在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃食管癌等肿瘤治疗中都有着很好的临床疗效。

由于传统的紫杉醇具有高度亲脂性，活性成分难溶于水，在制备过程中使用无水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等以帮助其溶解，这些有机溶剂容易使患者出现过敏反应，严重者出现过敏性休克而危及生命。过敏反应的发生率高达20%-40%。为了有效预防，在用药前必须经过皮质激素及抗组胺药的预处理，紫杉醇在静脉注射之前需要大量稀释，滴注时间至少需维持3小时以上。

为了克服这一缺陷，白蛋白紫杉醇应运而生。白蛋白紫杉醇利用独特的纳米技术，使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，形成粒径为130nm左右的纳米颗粒。它利用白蛋白天然的独特转运机制，使得紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度；避免了无水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等溶解剂的使用，极大程度的减少了过敏反应的发生，使用前无需抗过敏预处理，无需使用特殊输液装置，半小时就可完成输液。真正达到高疗效，低毒性。

在有效性和适应症拓展方面，白蛋白紫杉醇成绩斐然。美国FDA批准白蛋白紫杉醇用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗、转移性胰腺癌的一线治疗。除此之外，日本还批准其用于转移性胃癌的二线治疗。

NCCN指南推荐白蛋白紫杉醇用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、黑色素瘤等疾病的治疗。2018年，在中国CSCO乳腺癌治疗指南中，白蛋白紫杉醇率先被推荐用于既往蒽环类治疗失败的患者，推荐级别为1A级。

虽然如此，白蛋白纳米紫杉醇作为细胞毒性药物仍然具有紫杉醇类似的副作用。白蛋白紫杉醇的副作用是可控的，一般在治疗完成后可以得到改善，而且有很多方式可减少或预防白蛋白紫杉醇的副作用。

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神经毒性

紫杉类药物相关周围神经病变以感觉症状较常见，神经病变开始于手指和脚趾的远端，然后最终到达踝部、小腿和手腕，甚至是袜子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出现感觉症状主要包括：麻木、刺痛、冷诱导的感觉障碍和神经病理性疼痛。紫杉醇类药物也可导致主要影响近端肌肉的运动神经病，其主要症状为肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳等。

虽然运动症状较感觉症状罕见，运动神经病的发病率低，但运动障碍能够发展为瘫痪，使患者彻底的失去运动能力。其他相对少见的紫杉醇神经毒性表现包括：口周麻木、自主神经病变(罕见)、紫杉烷相关急性疼痛综合征、癫痫发作、暂时性脑病、幻肢痛等。

常于化疗几个疗程后出现并进行性加重；高剂量时可在用药24-72小时后出现。轻症可于停药后数月内改善或痊愈；严重伴疼痛的神经病变恢复时间长。输注药物期间穿戴冷冻手套或者袜子，可有助于预防以及减轻紫杉醇药物相关神经病变。另外，B 族维生素、叶酸和烟酰胺用于治疗感觉异常周围神经病患者。

神经病理性疼痛的对症治疗使用度洛西汀等抗抑郁药可缓解疼痛等周围神经毒性症状。一般1级或2级周围神经毒性不需调整剂量，出现3级周围神经毒性需要停⽌治疗，直到恢复至2级或小于2级，并在后续治疗中应将剂量减到220mg/m²；如再次出现上述重度感觉神经毒性则应再将随后的剂量进⼀步减到180mg/m²。

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骨髓抑制

这是一种剂量限制毒性，主要是白细胞及中性粒细胞减少。通常发生在用药后8~10天。⼀般很快可恢复正常。

在260mg/m²每3周用药组，中性粒细胞最低值常出现在第1周，恢复至基线的时间常为第3周；

在150mg/m2每周用药组，中性粒细胞最低值常出现在第2周，恢复至基线的时间常为第4周；

在患者中性粒细胞数恢复至>1500/mm²且血小板>100,000/mm²时，可继续给药；

治疗期间如出现重度的中性粒细胞减少（低于500/mm²达7日或更长时间），应在后续治疗时将剂量减到220mg/m²；

如再次出现上述重度中性粒细胞减少则应再将随后的剂量进一步减到180mg/m²；

患者治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于1500/mm²，不应给予本药治疗，可考虑运用升白药缓解。

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过敏反应

发生过敏反应较少，常见皮肤瘙痒和皮疹，严重过敏反应非常罕见。⽪肤症状多在开始的⼏个疗程用药后2-3天出现，通常在数天后能⾃⾏缓解或仅需对症处理。

轻度皮疹：可局部使⽤用复⽅醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏；对皮肤⼲燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部；2周后再次评估，若情况恶化或⽆明显改善则按中度毒性处理。

中度皮疹：有瘙痒或其他伴随症状，局部⽪损<50%体表面积，但主观症状轻，对⽇常生活影响不大；局部使⽤氢化可的松软膏、红霉素软膏等，并⼝服氯雷他定；⽪肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏；有⾃觉症状者应尽早口服米诺环素；2周后再⾏评估，若情况恶化或⽆明显改善则按重度毒性处理。

重度皮疹：严重⽽⼴泛的皮损，伴有疼痛、疤痕性毁容≥50%体表面积，或发生⼴泛性表⽪剥脱、溃疡性或⼤疱性皮炎，或主观症状严重，较大程度影响日常⽣活。干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加；必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙；可暂时停药，待皮疹改善后继续用药，也可按说明书减量；若合并感染，则选择合适的抗生素进行治疗；若2-4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停⽤药或终⽌治疗。

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肌肉关节痛

发生在四肢关节，发病率和严重程度与剂量有关。通常是短暂性的，在用药后2-3天出现，几天后可恢复。严重情况较少见。可考虑自⾏缓解或对症处理，依据疼痛分级，运用阿片类药物或非甾体类止痛药治疗。

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胃肠道反应

表现为恶心、呕吐、腹泻和粘膜炎，一般为轻度和中度。症状较轻者可不予处理，停药后自行缓解。症状较重者可视情况选择服用5-HT3受体拮抗剂。

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脱发

化疗后会出现一过性的脱发，以头部最为常见，是接受化疗时常见的副作用。最早见于化疗后1~2周，2个月后达到高峰，在停止化疗后约一个半月会重新生长。

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注射部位反应

静脉注射药物和药物外渗引起的局部炎症。反应较轻微，且不常见。考虑到可能出现药液外渗，建议在给药过程中密切观察注射部位的反应。