ELCC 2021 李峻岭教授：中国真实世界研究再次力证阿来替尼...

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打破脑转移难题，让癌细胞无处可藏！

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因（亦称重排）是继表皮生长因子受体（EGFR）基因突变后在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。目前第一代ALK-TKI药物克唑替尼、第二代药物阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等药物已经陆续在中国上市，我国ALK阳性NSCLC患者的药物可及性越来越好。

脑部是肺癌远处转移最常见的部位之一，疾病全程均可出现。对于ALK阳性脑转移的患者来说，不同的ALK-TKI一线治疗疗效有所差异。2021欧洲肺癌大会(ELCC）上，中国医学科学院肿瘤医院的李峻岭教授团队发布了一项多中心回顾研究，评估了真实世界中阿来替尼治疗伴中枢神经系统（CNS）转移ALK阳性突变NSCLC中国患者的疗效，备受业界瞩目。医学界肿瘤频道特邀李峻岭教授对该研究进行解读和分享。

优化CNS治疗意义重大
“ALK阳性NSCLC患者在自然病程下预后并不理想，虽然第一代ALK抑制剂克唑替尼挽救了大量患者的生命，但它有一个致命的弱点，就是对脑的保护作用有限。”李峻岭教授说道。

CNS转移是ALK阳性NSCLC发病率较高的远处转移，亦是导致死亡的重要原因。据数据显示，22%-33%的初诊为ALK阳性NSCLC患者存在CNS转移，克唑替尼治疗进展的患者，CNS发病率可高达60%以上[1]。相比其他器官转移，CNS转移严重影响患者预后，对患者的生活质量影响极大。因此，优化CNS治疗具有重要临床意义。

既往多项前瞻性临床研究证实，二代ALK-TKI阿来替尼可有效控制CNS疾病。但在真实世界中，缺乏有关阿来替尼治疗脑转移的数据。真实世界研究是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究，可以作为临床随机对照研究的有力补充。

“基于前期阿来替尼的临床数据，可以看到它可以很好地避免或者推迟CNS转移，给患者带来了巨大获益，因此我们团队进行了阿来替尼治疗脑转移瘤的真实世界的临床研究，希望可以给临床工作带来更多的启示。”为进一步评估真实世界中阿来替尼治疗伴CNS转移ALK阳性NSCLC的疗效，李峻岭教授带领团队开展了此项多中心回顾性研究，共入组65例患者。

更真实地反映临床用药情况

与经典的ALEX研究相比，该研究更加真实地反映了阿来替尼治疗CNS转移疗效的评估。ALEX研究旨在比较阿来替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性突变NSCLC的有效性和安全性，入组患者中CNS转移的患者较少，在整体人群中占比不足1/3，且未对脑转移患者进一步分层评估[2]。

“我们进行这项真实世界研究的目的主要有两个方面，第一个方面：我们需要注意到的是有关阿来替尼的前瞻性临床试验纳入的患者都是无症状或稳定的脑转移患者（symptomatic or stable CNS metastases），但在临床实践中许多脑转移患者会有比较明显脑转移相关症状如头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍。目前对于这部分人群，临床常用局部治疗如脑放疗或手术缓解局部症状，但是这些局部治疗手段可能会带来一些神经系统相关的并发症，因此我们希望尝试运用阿来替尼能否推迟或降低局部治疗的需求。第二个方面：我们知道相对于其他二代ALK抑制剂，阿来替尼具有非常好的颅内穿透率，因此对于其他二代ALK抑制剂如塞瑞替尼、CT707、WX-0593治疗后出现单纯颅内进展的患者，我们尝试运用阿来替尼以期进一步提高颅内的药物暴露剂量，从而进一步稳定中枢神经系统病灶。”李峻岭教授介绍了该研究的特点和主要结果。

该真实世界研究是对阿来替尼治疗CNS转移疗效的评估，入组患者全部为CNS转移患者，并根据治疗史和进展模式，将脑实质转移（BM）或脑膜转移（LM）患者分为三个队列，其中队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20），队列2为一线克唑替尼治疗后颅内伴或不伴颅外进展的患者（n=32），队列3为其他二代TKI治疗后仅CNS转移的患者（n=13）。该研究更为全面地描述了阿来替尼治疗CNS转移的疗效。

“这一研究的结果与我们的预期是吻合的，阿来替尼在真实世界中与前瞻性临床试验一样展现出非常好的颅内活性。”

研究结果显示[3]，在基线具有可评估CNS病灶（病灶≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为82%，这与ALEX研究中81%的CNS ORR保持一致。而在克唑替尼治疗后脑转移以及其他二代TKI治疗后脑转移患者中，阿来替尼亦具有较好的表现，队列2 ic-ORR为76.5%，队列3 ic-ORR为43%。各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%，CNS转移相关症状显著改善的患者比例分别为75%、77%和83%。在中位随访13.2个月、16.7个月、10.4个月的时候，这三个队列的CNS疾病进展时间（CNS-time to progression）仍未达到。

此外，值得注意的是，9例LM患者颅内疾病控制率高达100%，所有患者CNS转移相关症状均得到明显改善。

表1 阿来替尼治疗疗效

阿来替尼逆转脑转移，NSCLC患者全程获益

  

肺癌的CNS转移发生率较高，其中LM发生率虽然不高，但诊断敏感度低，容易漏诊，且预后非常差。确诊LM的患者若不接受治疗，中位生存期只有1-2个月，即使接受系统治疗，中位生存期也只有8个月左右，是临床治疗中面临的一大棘手问题。

与一代TKI药物克唑替尼不同，阿来替尼不是P-gp的底物，其与转运蛋白的结合性更低，不会被主动外排作用泵出血脑屏障[4]，因此，阿来替尼血脑屏障透过率更高，脑部病灶药物浓度和疾病控制能力更强。李峻岭教授介绍，ALEX研究显示，无论患者基线是否存在CNS转移，阿来替尼均有较好的疗效。在伴CNS转移的NSCLC患者中，阿来替尼组CNS ORR达81％（95％CI：58%-95%），对于基线无CNS转移的患者，采用阿来替尼治疗12个月CNS转移发生率明显降低（31.5% vs 4.6% ）。

这项真实世界研究进一步证实阿来替尼优越的颅内疗效，无论是对于ALK抑制剂初治还是克唑替尼耐药后出现脑转移亦或是其他二代ALK抑制剂如塞瑞替尼、CT707耐药后出现单纯颅内进展的患者，阿来替尼都展现出非常好的CNS活性。对此，李峻岭教授表示，“我们知道，克唑替尼的中位无进展生存期（PFS）大约11个月左右，其抑制和治疗CNS转移的效果并不好。从患者的角度来讲，除了疗效，价格也是需要考量的，综合来考虑的话，阿来替尼更具有优势。我个人希望能够将它作为NSCLC CNS转移的适应证来使用，给大量NSCLC患者带来获益。”

同时，我们在该研究中可以看到，对于预后较差的LM患者，更是取得100%疾病控制率，提示阿来替尼在LM中具有良好的疗效，可为LM患者带来获益。无论是未经TKI治疗的脑转移患者还是经TKI治疗后脑转移的患者，阿来替尼均表现出良好的颅内缓解率，且可作为LM患者治疗的良好选择。
减少CNS转移，阿来替尼一线治疗更佳

  

CNS转移一直都是肺癌治疗路上的绊脚石，对ALK阳性NSCLC患者整体生存带来了很大的影响。该真实世界研究虽然样本量不是很大，但是再次证实其疗效，临床应用得到保障，且毒性发生率更少。李峻岭教授表示，从目前的循证证据来看，阿来替尼是ALK阳性NSCLC患者一线治疗的最佳选择，并建议二线治疗患者将阿来替尼治疗时间迁移，以更好地避免CNS转移的发生。

对于中晚期NSCLC，未来我们将考虑进行术后辅助阿来替尼的研究，希望它可以提高这类患者的无病生存期（DFS），为患者争取更长的生存时间。就放疗而言，目前，TKI与放疗治疗脑转移最佳模式还需探索，最佳放疗时机仍有待确定。

专家简介

李峻岭教授

• 中国医学科学院肿瘤医院内科 主任医师 博士研究生导师
• 美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
• 国际肺癌研究学会（IASLC）会员
• 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会 主任委员
  
  
  

参考文献：

[1] Mihaela Aldea, et al. ALK Inhibitors in ALK-positive NSCLC with Central Nervous System Metastases. European Oncology & Haematology. 2020;16(1):18-21.

[2] Peters S, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.[3] Intracranial efficacy of Alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases——A multicenter retrospective study. 2021 ELCC.[4] Katayama R,Sakashita T,Yanagitani N,et al.P-glycoprotein mediates ceritinib resistance in anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer[J].EBioMedicine,2015,3:54-66.

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