浅谈ALK抑制剂

近年来，肺癌已经成为我国男性发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，而在女性中，肺癌位居恶性肿瘤发病率的第二位，死亡率的第一位。肺癌的发生主要与吸烟、空气污染、职业因素（放射性物质、致癌性化学物质等）、遗传等因素相关。肺癌按病理类型分类可以分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌。非小细胞肺癌可以分为鳞癌、腺癌、大细胞癌、其他（腺鳞癌、类癌、肉瘤样癌）。非小细胞肺癌约占肺癌患者总数的4/5，其中3％–7％的病例中发现了ALK融合，并且不与EGFR突变同时存在，临床中通常采用荧光原位杂交（FISH）技术、免疫组化（IHC）、聚合酶链式反应（PCR）、二代测序（NGS）进行检测，ALK阳性患者虽然占比很低，但靶向治疗后生存情况优于其他基因突变的患者，并且可选择药物较多，因此也被成为“钻石突变”。本文将为大家科普ALK融合阳性靶向药物的相关知识。

2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合，EML4可以促进ALK激酶结构域激活，从而促进细胞增殖，最终导致肿瘤的发生与发展[1]。而ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）通过抑制自体磷酸化阻止了信号传导从而产生抗肿瘤作用。目前ALK阳性靶向药物已经研究到了四代，为广大患者带来了新的希望。虽然ALK融合最早在非小细胞肺癌患者中发现，并且是目前ALK抑制剂治疗最重要的癌种，但其实在神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌等多种癌种中均发现过ALK过表达和点突变。

来源：OncoTargets and Therapy 2019:12

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一代ALK-TKI

来源：J. Med. Chem. 2019, 62, 10927−10954

克唑替尼作为第一个获得食品药物管理局（food and drug administration，FDA）批准的口服小分子ATP竞争性 ALK-TKI，最初被用作MET-TKI，在发现ALK融合在肺癌中的作用后，迅速进入ALK领域。研究显示其疗效优于一线化疗方案[2-3]，患者的中位无进展生存期（median progression-free survival, mPFS）（10.9个月VS 7个月）和客观缓解率（objective response rate, ORR）（74％ VS  45％）均有所提高[4]。然而克唑替尼的中枢神经系统（central nervous system，CNS）渗透性差，这使得服用克唑替尼的患者常在1-2年内因脑转移而出现疾病进展[5]。

二代ALK-TKI

二代ALK-TKI解决了一代ALK-TKI难以进入血脑屏障的问题，并且对克唑替尼耐药后的患者有效。二代ALK-TKI包括塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼。

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赛瑞替尼

来源：J. Med. Chem. 2019, 62, 10927−10954

2013年，诺华公司报告发现了化合物3，其来源于对化合物2的结构优化，从而提高了激酶的选择性并阻止反应性代谢产物的形成，最终产生了化合物3（塞瑞替尼）。

ASCEND-4研究显示，塞瑞替尼与含铂化疗相比，mPFS（16.6个月VS 8.1个月）及ORR（73％VS 27％）显著提升 [6]。

塞瑞替尼对除G1202R及F1174C耐药突变外的多数耐药突变有明显疗效[7]。ASCEND-5研究显示，经过化疗或克唑替尼治疗后出现进展的患者随机接受塞瑞替尼或化疗作为二线治疗。结果证实塞瑞替尼作为二线治疗疗效优于化疗（mPFS：5.4个月VS1.6个月；ORR：39％VS 7％[8]）。

因此FDA于2014年批准塞瑞替尼用于不耐受克唑替尼治疗或对克唑替尼耐药的患者，并于2017年批准其作为一线治疗药物。

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阿来替尼

来源：Acta Pharmaceutica Sinica B 2015;5（1）:34–37

阿来替尼最初由日本公司通过高通量筛选发现了一类化合物，并通过优化代谢稳定性、溶剂相互作用以及调节ATP结合位点，以改善激酶效力、选择性和药代动力学特性，从而发现了化合物阿来替尼。

临床前研究表明，阿来替尼对除G1202R耐药突变外的L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins、L1152R的多个耐药突变显示出明显疗效[9]。

ALEX研究作为阿来替尼和克唑替尼用于初治ALK阳性患者的头对头研究，结果证实阿来替尼具有明显优势（mPFS：34.8个月VS 10.9 个月；ORR：82.9％VS 75.5％[10-12]）。且根据ALEX研究显示，使用阿来替尼进行前期治疗是新发CNS转移患者的首选治疗方案[13]。高效、专一——阿来替尼疗效更为持久，更加安全

阿来替尼是第二代ALK-TKI，专为ALK通路设计，从化合物库中进行高通量筛选，后续再通过重塑3D结构进行进一步的优化，提高其与ALK激酶域的结合力与选择性，增强了对作用靶点的抑制性，其IC50值相比第一代克唑替尼，大大降低至1.9nM[1]，药物的专一性和疗效得到提升。

阿来替尼相对于克唑替尼更专一

在ALEX研究中，头对头比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效，两组的无进展生存期（PFS）分别为34.8个月和10.9个月，阿来替尼组降低57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，P＜0.0001）。阿来替尼组的客观缓解率（ORR）达82.9%，在治疗取得缓解的患者中，阿来替尼组的肿瘤缓解深度更为显著，肿瘤缩小>75%、50%和25%的患者分别占36.2%、75.0%和82.9%；而克唑替尼组中，相应的患者比例分别为19.9%、50.3%和82.8%。此外，阿来替尼更好的结合性和专一性还带来了用药的安全性和持久性，尽管阿来替尼组患者接受治疗的时间更长（27.7个月 vs 10.8个月），阿来替尼组仍然显示出更好的安全性，3～5级不良事件发生率更低，为48.7%，而克唑替尼组则达到55.0%[2]。ALEX研究验证了，具有高度选择性和更强ALK激酶域结合性的阿来替尼，能为ALK阳性NSCLC患者带来更大的生存获益。

更高血脑屏障透过率

——阿来替尼更好控制中枢神经系统转移

脑转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症，发生率可高达30%～60%，尤其常见于经克唑替尼治疗的患者中。由于血脑屏障中存在外排转运蛋白­——P-糖蛋白（P-gp），克唑替尼为P-gp底物，易被主动外排作用排出血脑屏障，因此其血脑屏障透过率低，脑脊液浓度只有血浆浓度的0.26%，无法在颅内达到控制疾病所需的暴露量，使中枢神经系统（CNS）成为肿瘤生长的避难所，CNS进展便成为克唑替尼治疗失败的主要原因之一。而阿来替尼为非P-gp底物，其与转运蛋白的结合性更低，从结构上避免了药物从脑部被排出，因此其血脑屏障透过率显著增加，渗透率（脑脊液/血浆或血液中的药物浓度）高达63%～94%[3]。

基于良好的血脑屏障渗透率，阿来替尼不仅可以治疗CNS转移，还可以起到一定的预防作用，显著降低CNS进展风险。ALEX研究数据显示，对于基线合并CNS转移的患者，对比克唑替尼，阿来替尼12个月累计脑转移的发生率从58.3%降低至16.0%；而对于基线无CNS转移的患者，阿来替尼12个月累计脑转移的发生率从31.5%降低到4.6%[4]。

ALEX研究：无论患者基线有（A）/无（B）合并CNS转移，阿来替尼的CNS累计发生率均低于克唑替尼

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上更新的数据显示，对于基线合并CNS转移的患者，阿来替尼组（n=64）和克唑替尼组（n=58）的中位为PFS分别为25.4个月和7.4个月（HR=0.37，95%CI：0.23～0.58）；而对于基线无CNS转移的患者，两组的中位PFS分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46，95%CI：0.31～0.68）[2]。

ALEX研究更新数据：不同基线CNS转移状态的PFS

阿来替尼对CNS转移的控制作用为ALK阳性NSCLC患者补足了一块短板，使更多患者免于承受脑转移及其带来的相关问题的困扰。

前摄性抑制——阿来替尼能够提前抑制可能的耐药突变

在阿来替尼的研发之中，通过筛选优化，其与ALK激酶结构域的结合方式显著的区别于克唑替尼，能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变，对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显著的抑制效力[1、5]。在临床研究中，阿来替尼对激酶域二次突变能够产生前摄性抑制（Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance）作用，这是由于克唑替尼会引起激酶域的二次突变，而阿来替尼则会对激酶域二次突变产生干扰，即产生了前摄性抑制，从而有效推迟耐药的出现[6]。故阿来替尼在一线治疗中使患者获得更长时间的疾病有效控制，更长的PFS。

从ALK靶点的发现，到第一代ALK抑制剂克唑替尼的曙光初现，再到阿来替尼的精准研发，一次次为患者带来临床治愈的希望，尤其是阿来替尼的问世真正让ALK阳性NSCLC变成慢病。阿来替尼于2018年8月在国内获批用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，现在又顺利纳入医保，相信无论从药物的疗效、安全性还是可及性，阿来替尼都将成为ALK阳性NSCLC患者的不二之选。目前阿来替尼被国内外三大指南一致推荐：阿来替尼一线优先选择，并且阿来替尼在2019年全线进入国家乙类医保。

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布加替尼

来源：J. Med. Chem. 2019, 62, 10927−10954；2016,59, 4948−4964

2016年，国外报告了一系列的ALK抑制剂，布加替尼便是其中之一。通过构建不同的化合物库以提高活性和选择性，最终发现了化合物5（布格替尼）。

临床前研究证实布加替尼对17种ALK耐药性突变（包括G1202R突变）有抑制作用[14]。

ALTA-1L研究是布加替尼与克唑替尼头对头的一线治疗研究，结果证实布加替尼具有明显优势（mPFS：24个月VS 11个月；ORR：71％VS 60％[15]）。

因此FDA于2017年批准布加替尼用于不耐受克唑替尼治疗或对克唑替尼耐药的患者，并于2020年批准其作为一线治疗药物。

一项包括布加替尼、阿来替尼、克唑替尼的网络荟萃分析[16]显示，阿来替尼在全部ALK阳性患者中疗效排名最高，而布加替尼在ALK阳性伴CNS转移患者中疗效排名最高。

三代ALK-TKI

劳拉替尼作为三代ALK-TKI，临床前研究显示，劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择[19-21]。

CROWN研究将劳拉替尼和克唑替尼作为一线治疗方法进行比较，结果显示二者的中位随访时间分别为18.3个月以及14.8个月，可以考虑将其用作ALK阳性患者的一线治疗[22-23]。

四代ALK-TKI

TPX-0131作为第四代ALK-TKI，临床前研究显示，TPX-0131对已获批准的ALK-TKI的耐药突变有效，特别是G1202R、L1196M和复合突变(如G1202R/L1196M和G1202R/L1198F)，在抑制EML4-ALK磷酸化方面与劳拉替尼的效力相似，在G1202R、复合突变方面的抑制效力明显高于劳拉替尼。

同样作为第四代ALK-TKI的NUV-655，临床前研究表明，NUV-655对已获批准的ALK-TKI的耐药突变高度敏感，包括G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F复合突变。

其他ALK-TKI

恩曲替尼作为ALK、TrkA-C和ROS1-TKI，现有研究显示，与其他TKIs相比，恩曲替尼似乎并没有优势。

瑞波替尼[24]作为ALK、TrkA-C和ROS1-TKI，它可以克服ALK、TrkA-C和ROS1获得性突变而产生的耐药性。目前，瑞波替尼的临床活性还需进一步验证。

CT-707是国产新型的二代ALK-TKI，可用于初治或克唑替尼耐药后的患者。NCT02695550)[25]研究初步证明CT-707 对ALK阳性的中国患者有效，目前该研究还在进行当中。

WX-0593[26]是国内自主研发的新型ALK、ROS1-TKI，目前已经完成I期临床研究，WX-0593显示出较大的发展潜力。

PLB1003[27]是基于EML4-ALK融合基因抗药性增强而开发的高效二代ALK-TKI。临床前数据显示，PLB1003是安全有效的，对克唑替尼耐药的患者有潜在的临床获益。

综上，随着ALK阳性患者的生存期逐渐延长，优化用药选择十分重要。对于一线治疗的患者，二代ALK-TKI的PFS明显优于一代ALK-TKI。综合药物疗效、药物可及性、指南推荐、经济学等多方面因素，阿来替尼为更优选的一线治疗方案。对于已经一线使用一代ALK-TKI的患者，在耐药后可以使用二代ALK-TKI。对于二代ALK-TKI耐药的患者，可使用三代ALK-TKI，并推荐患者再次进行基因检测。而对于三代ALK-TKI耐药的患者，未来可尝试四代ALK-TKI。

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