CDK4/6抑制剂耐药了，还能接着用吗？

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作者：seacat

CDK4/6抑制剂，即各种叫西利的药物，国内上市有哌柏西利、阿贝西利、达尔西利、曲拉西利、瑞波西利。这些CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）是激素受体阳性（HR+），HER2阴性晚期乳腺癌的标准一线（初始）治疗方案，但耐药难以避免，CDK4/6抑制剂耐药后的治疗，通常是化疗或是内分泌治疗，而这耐药后的后续内分泌治疗再次应用CDK4/6抑制剂（再挑战）能否提高疗效呢？

CDK4/6抑制剂换药再挑战或有效

CDK4/6抑制剂再挑战，有两种形式，一种是内分泌治疗药物和CDK4/6抑制剂都更换，一种是继续用原来的CDK4/6抑制剂，但更换内分泌治疗药物。

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MAINTAIN (NCT02632045) 研究是换药再挑战的代表，这是一项 II 期临床研究，纳入 120 例患者，这些患者CDK4/6 抑制剂（84.0% 之前接受过哌柏西利）耐药进展后随机接受氟维司群 (83.0%) 或依西美坦 (17.0%) 联合或不联合瑞波西利治疗。

这项研究表明，与安慰剂相比，接受瑞波西利治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）有所改善（5.3 个月对 2.76 个月；HR，0.56，95% CI，0.37–0.83；P = .004）。在中位随访 12 个月时，瑞波西利组 25% 的患者保持无进展，而安慰剂组为 7%。

PACE (NCT03147287) 研究是同药再挑战的代表，这也是一项 II 期临床研究，纳入120 例患者，这些患者CDK4/6 抑制耐药进展后按 1:2:1 随机分配至氟维司群、氟维司群联合哌柏西利或氟维司群、哌柏西利和 avelumab三药联合。

该研究的主要目的是比较氟维司群与氟维司群联合哌柏西利的 PFS；这项研究中，91% 的患者之前接受过哌柏西利。在中位随访 18 个月时，氟维司群与氟维司群联合哌柏西利组的中位PFS （4.8 个月对 4.6 个月）和中位总生存期（27.5 个月对 24.46 个月）没有差异。

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基于这些研究，CSCO 2022版乳腺癌指南将CDK4/6抑制剂换药再挑战作为CDK4/6抑制剂治疗失败后的推荐方案之一，不过由于这些研究规模较小，所以推荐等级比较低。

图一 CSCO 2022版CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗方案推荐
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这些基因或影响CDK4/6抑制剂

再挑战疗效

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BioPER 研究是一项单臂、多中心、II 期临床研究，旨在评估 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗在先前基于哌柏西利的治疗方案耐药进展的HR+ HER2-患者中的疗效，就是说这是一个CDK4/6同药再挑战研究。共有 32 例绝经后患者参加了 BioPER 研究。

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入组患者先前哌柏西利方案的中位无进展生存期 (PFS) 为 13.8 个月，75.0% 的患者先前接受过两线治疗（12.5% 先前接受过针对转移性疾病的化疗）。临床获益率为 34.4%（95% CI，18.6–53.2；P < .001），中位PFS为 2.6 个月。值得注意的是，这项研究包括了丰富的生物标志物分析，研究分析显示在基线时，13.0% 的肿瘤失去了 Rb 蛋白的表达，Rb 缺失、cyclin E1 高表达以及ESR1突变的患者接受哌柏西利再挑战的中位PFS 更短（1.9个月对6.7个月）。

BioPER研究提示CDK4/6再挑战能获益可能不是因为换了一个CDK4/6抑制剂，而是因为选择了没有Rb 缺失、cyclin E1 高表达以及ESR1突变的患者。

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化疗或能消除耐药基因，

让CDK4/6抑制剂再次有效

RB缺失是CDK4/6抑制剂耐药相关基因，耐药后如果有这基因异常，那CDK4/6再挑战应该就没戏了。但中国浙江的一个病例报告却提示化疗或许能消除这些耐药基因异常让CDK4/6抑制剂重新有效。

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浙江的这个病例为HR+ HER2-晚期乳腺癌，白蛋白紫杉醇、卡培他滨和氟维司群耐药后，通过临床研究接受第二代CDK4/6抑制剂FCN-437c单药治疗，结果2个月就耐药，耐药后检出BR缺失。患者后续接受艾日布林化疗后RB基因又重新恢复了，艾日布林耐药后患者又接受化疗+免疫治疗,免疫治疗耐药后考虑到RB基因已经恢复了，于是再次接受了阿贝西利+阿那曲唑治疗，获得了4个月的PFS。

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总结

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对于一线CDK4/6抑制剂治疗耐药，更换内分泌治疗药物和CDK4/6抑制剂可能有效，但Rb 缺失、cyclin E1 高表达以及ESR1突变的患者可能不能从这种CDK4/6抑制剂再挑战治疗中获益。

不过化疗有可能消除这些耐药基因异常让CDK4/6抑制剂再次有效，因此一线CDK4/6抑制剂耐药后先接受化疗消除耐药基因异常，后再接受CDK4/6抑制剂再挑战，或许是更有效的治疗策略。当然这些都是基于目前有限证据的设想，仍然需要更大规模的前瞻性研究来验证。

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参考文献

1、Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. A Randomized, Phase II Trial of Fulvestrant or Exemestane With or Without Ribociclib After Progression on Anti-Estrogen Therapy Plus Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition (CDK 4/6i) in Patients (Pts) With Unresectable or Hormone Receptor–Positive (HR+), HER2-Negative Metastatic Breast Cancer (MBC): MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2022;40(17 suppl)BA1004-LBA. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1004

2、Mayer EL, Wagle N, et al. Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-Treated ER+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Presented at SABCS 2022. December 6–10, 2022. Abstract GS3-06.

3、Albanell J, Pérez-García JM, Gil-Gil M, et al. Palbociclib Rechallenge for Hormone Receptor–Positive/HER-Negative Advanced Breast Cancer: Findings from the Phase II BioPER Trial. Clin Cancer Res. 2023;29(1):67–80.

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/29/1/67/711980/Palbociclib-Rechallenge-for-Hormone-Receptor

4、Lu Gao et al. Chemotherapy modulates CDK4/6 inhibitors resistance in metastatic breast cancer by Rb1 mutations: a case report and literature review.

doi: 10.21037/atm-22-52

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