乳腺癌中需要检测靶点的药物--合理用药要点 （下）

作者：淼淼

乳腺癌是女性健康的头号杀手，其治疗涉及手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等多种手段。靶向治疗是指针对肿瘤细胞表面或内部特定的分子靶点，通过特异性结合或干扰其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散，减少对正常细胞的损伤。

目前，乳腺癌中已经发现并应用了多种靶点和相应的靶向药物，其中最常见和重要的有人表皮生长因子受体2（HER2）、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）等。我们将分上下篇对这些靶点和药物的作用机制、适应证、用法用量、不良反应和注意事项等进行简要介绍，以期为临床医生和患者提供合理用药的参考。下篇将主要介绍PARP、VEGF/VEGFR、PI3K/AKT/mTOR靶点和药物。[color=var(--weui-LINK)]（上篇文章内容请点击阅读）

三、PARP靶点和药物

PARP是一种酶，它可以帮助细胞修复DNA的损伤。DNA是细胞的遗传物质，如果受到损伤，可能会导致细胞死亡或癌症。PARP可以在DNA上加上一条长链，这条链可以吸引其他修复因子来帮助修复DNA。但是有些乳腺癌患者的DNA修复能力本身就有缺陷，因为他们的BRCA1或BRCA2基因发生了变化或失活。这些基因本来可以帮助修复更严重的DNA损伤，比如双链断裂。如果这种损伤没有被修复，细胞就会变得更容易变成癌细胞。

所以PARP成为了乳腺癌治疗的一个重要靶点。有些药物可以抑制PARP的活性，让癌细胞无法修复DNA损伤，从而导致它们的死亡。这些药物对于正常细胞的影响较小，因为正常细胞还有其他的修复机制。简单来说，PARP是一种可以帮助细胞修复DNA损伤的酶，但是在一些乳腺癌患者中，抑制PARP可以让癌细胞无法存活。

目前，针对PARP靶点的药物主要有以下三种：

$ z& o  I6 c; m& L. Z9 T4 M5 O

（1）奥拉帕利（Olaparib）：奥拉帕利是目前最早也是最广泛应用的PARP抑制剂之一，已经被证实能够显著提高BRCA突变阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，无论是在化疗后或化疗间歇期使用，都有明确的临床获益。

4 g. a# r& @4 V, ?  d

（2）尼拉帕利（Niraparib）：尼拉帕利与奥拉帕利具有相似的作用机制和临床效果，也已经被证实能够显著提高BRCA突变阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，无论是在化疗后或化疗间歇期使用，都有明确的临床获益。

7 g$ i8 C+ F% [( D" n0 A, |# ~7 l# {

（3）他拉唑帕尼（talazoparib）：他拉唑帕尼与奥拉帕利和尼拉帕利相比，具有更强的PARP抑制活性和更高的PAR链降解活性，因此可能对肿瘤细胞具有更强的毒性。他拉唑帕尼也已经被证实能够显著提高BRCA突变阳性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，无论是在化疗后或化疗间歇期使用，都有明确的临床获益。

4 G, ?& E# {# c- ?9 Q! L7 z

以下是PARP靶点药物的用法用量及不良反应汇总：

4 |  Y5 T) ?. s9 l
( J1 {9 C4 ]- C; u% Z* U% l


$ N+ @6 |/ A  ]# Q

四、VEGF/VEGFR靶点和药物

7 Z, ]2 @, Z9 M

VEGF是一种血管内皮细胞生长因子，能够刺激血管新生，为肿瘤细胞提供营养和氧气，促进肿瘤的生长和转移。VEGFR是VEGF的受体，主要分布在血管内皮细胞上，与VEGF结合后，激活下游信号通路，如Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT/mTOR通路。因此，VEGF/VEGFR成为乳腺癌治疗的重要靶点之一。

! w" C% @: X( L3 U  H

目前，针对VEGF/VEGFR靶点的药物主要有以下几种：

（1）贝伐珠单抗（Bevacizumab）：贝伐珠单抗已经被证实能够显著提高HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和ORR，与紫杉醇、多西他赛、卡培他滨等化疗药物联合使用。

$ g* V' L* J2 V2 a

（2）雷莫卢单抗（Ramucirumab）：雷莫卢单抗已经被证实能够显著提高HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和ORR，与多西他赛联合使用。

, [$ S6 W$ F2 P, I+ y0 _4 G

（3）索拉非尼（Sorafenib）和舒尼替尼（Sunitinib）：索拉非尼和舒尼替尼已经被证实能够显著提高HER2阴性转移性乳腺癌患者的PFS和ORR，与卡培他滨联合使用。

4 w/ Q7 G/ H$ S6 c. J

以下是四种VEGF/VEGFR靶点药物的用法用量及不良反应汇总表格：

$ W( Q: Z  t5 ?! |4 ?
' b, H3 o2 E4 |
9 m, y: k1 D! k
( Q' w0 c' Y4 Q7 S9 i0 g
. s; J4 v- g' ?. G9 Z

五、PI3K/AKT/mTOR靶点和药物

  v; r8 K" [3 W2 G4 ]

PI3K/AKT/mTOR是一条重要的细胞信号通路，参与调节细胞的生长、代谢、存活和凋亡。该通路在正常乳腺细胞中的活性受到多种因素的平衡调控，如生长因子、激酶、磷酸酶和转录因子等。然而，在乳腺癌中，该通路常常被激活，导致细胞增殖失控，抗凋亡能力增强，血管生成和转移能力增加。乳腺癌中导致PI3K/AKT/mTOR通路激活的主要机制有：HER2过度表达或扩增、PIK3CA突变、PTEN缺失或下调、AKT扩增或突变等。因此，PI3K/AKT/mTOR成为乳腺癌治疗的重要靶点之一。

目前，针对PI3K/AKT/mTOR靶点的药物主要有以下几种：

% z  M/ c+ ]- u+ t  t9 V7 u

（1）阿培利司（Alpelisib）：是一种口服小分子药物，能够特异性抑制PI3K的α亚型，从而抑制下游AKT和mTOR的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和存活。阿培利司已经被证实能够显著提高ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的PFS和ORR，与富马酸氟维司群联合使用。

9 W$ K3 S+ L  P, t, Q8 Q" N) ~

（2）依维莫司（Everolimus）：是一种口服小分子药物，能够特异性抑制mTOR的1亚型（mTORC1），从而抑制下游S6K和4EBP1的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和代谢。依维莫司已经被证实能够显著提高ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的PFS和ORR，与来曲唑或外消旋他莫昔芬联合使用。

（3）布帕尼西（Buparlisib，BKM120）：是一种口服小分子药物，能够抑制PI3K的所有亚型，从而抑制下游AKT和mTOR的活性，阻断肿瘤细胞的增殖和存活。布帕尼西已经被证实能够显著提高ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的PFS和ORR，与富马酸氟维司群联合使用。

- @" e4 i" D  Y1 R

以下是三种PI3K/AKT/mTOR靶点药物的用法用量及不良反应汇总：（这三种要都是餐前空腹或餐后至少1小时服用）

需要强调的是，口服的药物都应整粒吞服（吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊）。如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况，则不得服用。应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进行下次服药。

- T; k; Q/ W$ b$ @; |' D% M

综上所述，乳腺癌中需要检测靶点的药物是一类具有明确作用机制和临床效果的新型抗肿瘤药物，但也需要注意其合理用药要点，以保证患者的安全和效果。

9 p2 z  x0 b9 a& O& s' F
1 C: Q* m1 ~) C2 p: g

参考文献

[1]李雁铭,赵志刚.肿瘤靶向药物研究进展[J].中国药业,2021,30(21):128-134.

[2]孙丽.乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展[J].中国医药科学,2020,10(24):61-64+82.

[3]赵润媛,郑仁林.治疗乳腺癌作用不同靶向药物的研究进展[J].广东化工,2020,47(14):90-92+77.

[4]. Oncology - Breast Cancer; Investigators from TongJi University Report New Data on Breast Cancer (Tumor-targeted Drug and Cpg Delivery System for Phototherapy and Docetaxel-enhanced Immunotherapy With Polarization Toward M1-type Macrophages On Triple Negative Breast ...)[J]. Biotech Week,2019.

[5]Brufsky Adam M.. Bone-Targeted Agents in Early Breast Cancer: Part of Standard Practice?[J]. ONCOLOGY-NEW YORK,2018,32(11).

[6]Jordan , V. Craig. Repurposing Failed Pharmaceuticals as the First Targeted Medicines for the Treatment and Prevention of Breast Cancer[J]. Hamdan Medical Journal,2014,7(3).

4 u3 P. e1 [" j) |6 ^$ V' r; h% p
% n9 B" H5 T) v' i
0 w5 Z- E* \% q  O  D

往期回顾丨淼淼的其他精彩文章

7 F( W7 B7 @  Z' b  E8 [

[color=var(--weui-LINK)]化疗后贫血怎么办？

[color=var(--weui-LINK)]介入治疗在肺癌中的应用

[color=var(--weui-LINK)]咯血治疗不积极，有可能酿下大祸

[color=var(--weui-LINK)]皮肤不良反应——肿瘤患者之痛

[color=var(--weui-LINK)]警惕，骨转移还能影响免疫治疗疗效？

[color=var(--weui-LINK)]“冷”知识，空调不仅防热射病还能抑癌

" J+ a' ]! z# m; W1 K2 T/ f
9 ~  K& h' a9 ]6 f. f