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作者:seacat
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8 n; S& `7 m3 c) D& I" aKRAS G12C靶向药Sotorasib(AMG510,索托拉西布)联合免疫治疗会诱发严重的肝毒性。近期JTO发表的一项法国回顾性研究显示,免疫治疗后30天内接受Sotorasib治疗也会诱发较多严重的肝毒性以及严重的其他不良反应,提示免疫治疗耐药的KRAS G12C突变患者不要急于用上Sotorasib,用其他治疗间隔一下较安全。
. X5 ~4 I0 L) \% h" D免疫治疗序贯Sotorasib治疗, 严重肝毒性高3倍! 5 y* b/ f( s3 a
一项回顾性研究,纳入法国16个研究中心接受非临床试验Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者。纳入的患者分为两组:序贯治疗组,即Sotorasib治疗前最后一线治疗为抗PD-(L)1免疫治疗;对照组,即Sotorasib治疗前最后一线治疗不是抗PD-(L)1免疫治疗。
$ K" e% x4 Q0 p& `通过患者病历评估Sotorasib治疗相关不良反应,以不良反应分级标准NCI-CTCAE v5.0评估为3级及以上不良反应定义为严重不良反应。
' I" b+ y% v0 T48例患者纳入序贯治疗组,54例患者纳入对照组,87%的对照组患者在免疫治疗之后,Sotorasib治疗之前,接受过至少一种其他治疗,13%的患者未接受过免疫治疗。 : I' f6 B. g! y) B8 G: i
两组患者基线特征如下图,可见两组患者免疫治疗持续时间相似,但序贯治疗组从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间明显更短(1.6 个月对 7.8个月,p <0.001)。在 Sotorasib 开始前不到 90 天接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的患者比例在序贯治疗组中更高(79% 对 11%,p<0.001)。 ) R+ v8 I. G/ Z! d: o& F
+ @5 Q7 z0 b* `研究结果显示,Sotorasib治疗相关的任何级别不良反应和1-2级不良反应,两组之间没有差异。但是与对照组相比,序贯治疗组的严重不良反应发生率显著更高(50% 对 13%,p<0.001)。序贯治疗组中有 24 例患者(24/48,50%)发生严重的 Sotorasib 相关不良反应,其中16 例患者 (67%) 出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性。 5 A, m; o& u, m2 o- U
两组之间每日酒精消费量、Sotorasib开始治疗时的肝转移比例没有差异,1-2级Sotorasib相关肝毒性发生率也无差异,而有肝胆病史的患者比例序贯治疗组甚至低于对照组(2% 对 13%, p=0.041),但是序贯治疗组严重的Sotorasib 相关肝毒性发生率却是对照组的3倍 (33% 对 11%, p=0.006)。好在,并无Sotorasib 相关肝毒性致死的报告。 # H) ^5 g4 d* f
严重的γ谷氨酰转移酶(GGT)升高、丙氨酸转氨酶(ALT)升高和天冬氨酸转氨酶(AST)升高在序贯治疗组中明显更多,详见下图。重度碱性磷酸酶 (Alk P) 和总胆红素血症升高在序贯治疗组中更为常见,分别为 15% 对 6% (p>0.05) 和 4% 对 0% (p>0.05)。在开始 Sotorasib 治疗与第一次异常肝功能检查,以及达到 3 级或 4 级肝毒性异常肝功能峰值之间的中位间隔时间分别为 31 天(2-113)和 56 天(30-126),这方面序贯治疗组与对照组无显著差异。 * w4 K' } k# }3 h. L. X
严重肝毒性的严重程度在序贯治疗组和对照组之间没有显著差异。在序贯治疗组的 4 级肝毒性病例中,肝活检发现免疫诱发肝炎的典型小叶炎症和胆管损伤。 4 \( Q$ M. W! m0 ?: `* r6 }0 ^
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除肝毒性外,序贯治疗组中具有非肝脏严重不良反应的患者比例显著更高(27% 对 4%,p<0.001)。严重腹泻和疲劳在序贯治疗组中更常见,分别为 10% 对 4%(p>0.05) 和 4% 对 0% (p>0.05)。序贯治疗组中还报告了各种单一的严重非肝脏不良反应(皮疹、糖尿病伴酮症酸中毒、腹痛、发热、血小板减少、贫血)。在序贯治疗组中报告了 1 例与 Sotorasib 相关的 5 级中毒性表皮坏死(5级为致死性不良反应), 对照组未报告 5 级 不良反应。 W: s9 o% a$ }0 Q# F# X/ o
免疫治疗后30天内开始Sotorasib 最易导致严重不良反应
5 s$ ]& e* ~) N$ u; ~( A4 z如下图所示,严重的 Sotorasib 相关不良反应通常发生在 Sotorasib 开始前 30 天内接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的患者中,而在 31-60 天内开始Sotorasib的严重不良反应发生率较低。在 Sotorasib 开始前 30 天内接受最后一次抗 PD-(L)1 输注的 19 例患者中,15 例 (79%) 出现严重的 Sotorasib 相关不良反应,11 例 (58%) 出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性,9 例 (47%)出现非肝脏严重不良反应。
3 h8 Q' y7 ]2 P: p. C0 p图三 最后一次免疫治疗和开始Sotorasib的间隔天数与Sotorasib导致严重不良反应患者的数量,蓝色为严重肝毒性,橙色为严重非肝脏不良反应,灰色无严重不良反应 : t& A3 _) V; \0 w$ ~
约一半的严重不良反应病例是属于最后一次抗 PD-(L)1 输注后 30 天内开始使用 Sotorasib的患者中:31 例出现严重的 Sotorasib 相关不良反应的患者中有 15 例 (48.4%);22 例出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性患者中有 11 例 (50%);15 例出现非肝脏 Sotorasib 相关不良反应患者中有 9 例 (60%)。
4 [" F1 J* q/ q" N" d$ M" C8 f6 e从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间间隔对于严重的 Sotorasib 相关不良反应为 34 天(IQR 21.5-129),对于严重的 Sotorasib 相关肝毒性为 32 天(IQR 22.5-131);对于非肝脏严重的 Sotorasib 相关不良反应为 28 天( IQR 20.5-82.5) 。
7 T* P" [8 a3 \. b; P& d, a图四 从最后一次抗 PD-(L)1 输注到开始使用 Sotorasib 的中位时间间隔,绿色为出现严重的 Sotorasib 相关不良反应患者,蓝色为出现严重的 Sotorasib 相关肝毒性患者,橙色为出现非肝脏严重的 Sotorasib 相关不良反应患者
& q x; H; |+ e. G) s- A, ]1 {: C严重不良反应管理主要靠剂量调整或停药
" v* Z1 J) v3 `% H在序贯治疗组中,严重的 Sotorasib 相关不良反应导致 18 例患者 (38%) 的剂量调整(暂停、减少或两者兼有),并导致 15 例患者 (31%) 最终停用 Sotorasib。 从开始使用 Sotorasib 到调整剂量或停药的中位时间为 51 天(范围 41-91)。 当恢复使用 Sotorasib 时,与 Sotorasib 相关的严重不良反应复发率为 67%,与 Sotorasib 相关的肝毒性复发率为 82%。 9 A/ D: t# [. `# c
严重不良反应患者的最终停药率为 83%,严重肝毒性患者的最终停药率为 81%。序贯治疗组中的3例患者和对照组中的4例患者接受了类固醇治疗,所有7例患者均停用 Sotorasib,没有其他免疫抑制治疗的报告。
$ N- r6 K) ?# o! `与对照组相比,序贯治疗组的 Sotorasib 治疗的中位持续时间在数值上更短(分别为 3.5 对 4.4 个月,p=0.1),并且在发生严重 Sotorasib 相关不良反应的患者中显著更短(2.8 对4.7 个月,p=0.018)。 序贯治疗组和对照组的中位无进展生存期相当,总生存期则因为数据删失率高而无法分析。
b/ o: D' }( r总结
; s _) f( z/ q2 Z7 h) [7 R& ^' }临床前研究显示Sotorasib 诱导了对免疫疗法高度敏感的促炎性肿瘤微环境。结合 Sotorasib 代谢物在肝脏中的积累,Sotorasib 可能引发抗 PD-(L)1 相关的肝毒性。临床研究证实Sotorasib联合免疫治疗的确会诱发严重的肝毒性。法国的这项回顾性研究则显示在真实世界中即使免疫治疗序贯Sotorasib依然会诱发明显更多的严重肝毒性以及非肝脏不良反应。 " V! ~! b) }: w9 P3 |
免疫治疗是KRAS G12突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗,法国的回顾性研究结果提示,当免疫治疗耐药后不应该短时间内(30天内)开始Sotorasib治疗以减少严重不良反应,让Sotorasib治疗持续时间更长。为了在间隔期控制病情,间隔期间可以考虑加入其他治疗,如多西他赛。
* b6 h5 {# D3 d, r) L至于免疫性肝毒性是Sotorasib的药物特性还是KRAS 靶向药的共性仍有待研究,目前另一种KRAS G12C靶向药Adagrasib 联合PD-1单抗K药并无报告严重的肝毒性。
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参考文献 [1] Ali Chour,Julie Denis,Céline Mascaux, et al. Severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti-PD(L)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer. / {: Z* _4 N; u2 c/ t0 A0 t/ ^
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