AKT新药申报上市，乳腺癌内分泌治疗耐药后又有救命良方！

6 月 12 日，阿斯利康宣布，美国FDA 已受理其在研 AKT抑制剂 Capivasertib 联合氟维司群用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药申请（NDA），这些患者在接受芳香化酶抑制剂内分泌治疗过程中或之后疾病复发或进展。FDA 将在 2023 年第四季度做出审评决定。

先前Capivasertib联合氟维司群的III期临床研究结果已经在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》发表，研究结果显示Capivasertib+氟维司群相比安慰剂+氟维司群显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。

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AKT为什么重要？

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AKT位于PI3K/AKT/mTOR关键信号通路中心节点，PTEN的变异也会引起AKT信号通路的激活，因此AKT处于细胞死亡和存活的十字路口，在涉及细胞代谢、生长和分裂、细胞凋亡抑制和血管生成的多种相互关联的细胞信号传导机制中发挥关键作用，AKT激活与肿瘤治疗中的耐药性相关。

AKT 蛋白激酶显示出重要的代谢作用，其中包括肌肉和脂肪细胞中的葡萄糖摄取或神经元细胞死亡的抑制。AKT 调节通路的破坏与癌症、糖尿病、心血管和神经系统疾病有关。

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由于AKT的重要性，AKT抑制剂的开发也让各大制药巨头趋之若鹜。但AKT抑制剂开发并不容易，目前成功完成III期研究，申报上市的就是阿斯利康公司的Capivasertib。

图一 AKT位于信号通路中心

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Capivasertib联合氟维司群，

内分泌治疗耐药患者PFS翻倍

CAPItello-291 是一项全球多中心、双盲、随机的 Ⅲ 期临床研究，旨在评估 Capivasertib 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性 HR+/HER2 低表达或阴性乳腺癌的安全性和有效性。

研究招募了 708 例经组织学证实为 HR+、HER2 低表达或阴性乳腺癌的患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后疾病复发或进展，使用过或没有使用过 CDK4/6 抑制剂，患者针对晚期疾病至多进行一线化疗。研究的主要终点为总体人群和携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因改变（即AKT通路改变）患者亚组的无进展生存期（PFS）。在研究中，约 40% 的患者AKT通路改变，而AKT通路无改变患者中约有15%为基因状态未知。69.1%患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。

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由于Capivasertib可能影响血糖，因此CAPItello-291研究排除了正在使用胰岛素或糖化血红蛋白达到8%或以上的糖尿病患者。

图二 CAPItello-291研究中患者AKT通路基因改变详情

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入组患者随机1：1分为Capivasertib 联合氟维司群（Capivasertib组）或安慰剂联合氟维司群组（对照组）。Capivasertib剂量为 400 毫克，每天两次口服，连服 4 天，然后停药 3 天。氟维司群剂量500 毫克，前三次注射，每 14 天肌肉注射一次，此后每 28 天注射一次。

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研究结果显示，在总体人群中Capivasertib组和对照组中位PFS 分别为 7.2 vs 3.6 个月，与对照组相比，Capivasertib组疾病进展或死亡风险降低 40%，[HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001]；亚组分析，不论种族、是否接受过CDK4/6抑制剂、是否有肝转移、是否有内脏转移，是否有骨转移，是否接受过化疗，内分泌治疗是原发耐药还是继发耐药，Capivasertib组均一致获益。

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在AKT信号通路改变亚组中，Capivasertib组和对照组中位PFS 分别为 7.3 vs 3.1 个月，与对照组相比，Capivasertib组疾病进展或死亡风险降低 50% [HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001]。很明显AKT信号通路改变亚组患者比总体患者疗效更好。不过阿斯利康公司的上市申请的适应症是不分是否有AKT信号通路改变的。那AKT信号通路无改变亚组患者的疗效又是如何呢？

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图三 A为总体人群的PFS曲线，B为ATK通路改变人群的PFS曲线，橙色为Capivasertib组，蓝色为对照组
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在排除了ATK通路基因状态未知的患者，就是真正ATK通路无改变的患者中，Capivasertib组和对照组的的中位PFS分别为5.3 vs 3.7个月，与对照组相比Capivasertib组有改善趋势[HR=0.79 (95%CI，0.61-1.02）。虽然临床前研究提示Capivasertib对一些ATK通路无改变的肿瘤细胞也有抑制作用，但Capivasertib组的PFS改善趋势也不能排除是因为其他因素。尤其是ATK通路无改变不是本研究的分层因素，在ATK通路无改变患者中两组的基线特征很可能存在不平衡，PFS受到其他因素影响的机率不小。

综上，对于ATK通路基因无改变患者是否适合Capivasertib联合氟维司群有待商榷。

图四 真正ATK通路无改变患者的PFS曲线，紫色为Capivasertib组，蓝色为对照组

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在次要终点方面，在总体人群中，Capivasertib组和对照组的客观缓解率ORR 为 22.9% vs 12.2%；在 ATK通路改变人群中，Capivasertib组和对照组的ORR 分别为 28.8% vs 9.7%；次要终点中位总生存期OS尚未达到，但Capivasertib组在总体人群和ATK通路改变人群中均显示出OS改善趋势。

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图五 A为总体人群的OS曲线，B为ATK通路改变人群的OS曲线，橙色为Capivasertib组，蓝色为对照组

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不良反应多见皮疹，腹泻，

需要定期监测血糖

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常见不良事件如下表：

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总体人群（安全人群）中最常见的不良事件

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高血糖是AKT通路抑制剂特有的不良事件，好在Capivasertib治疗总体高血糖发生率不高，而且一般在治疗初期就会发病。高血糖在有糖尿病基线病史（29%;n = 10/34）的患者中比没有糖尿病病史的患者（15%;n = 48/321）更常见。高血糖在体重指数（BMI）为30 kg/m2及以上的患者中也更多于BMI小于 30 kg/m2的患者。 对于高血糖的管理要根据风险因素识别患者高血糖风险，在治疗初期密切监测血糖，对血糖异常患者需要加强血糖控制。

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Capivasertib组有34.9%的患者需要暂停用药，对照组为10.3%；Capivasertib组19.7%的患者需要药物减量，而对照组为1.7%；Capivasertib组13.0%的患者因药物不良反应终止治疗，而对照组为2.3%。

相比其他AKT通路药物，如依维莫斯、阿培利司，Capivasertib治疗耐受性较好，因药物不良反应终止用药的患者比例较低，可能是得益于Capivasertib间歇性服药方式。

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总结

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目前CDK4/6抑制剂广泛用于一线内分泌治疗，当治疗耐药后，后续单药内分泌治疗疗效非常差，例如CAPItello-291 研究，在接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，安慰剂+氟维司群的中位PFS仅为2.6个月。而Capivasertib+氟维司群为AKT通路改变患者提供了一种更有效的后续治疗方案，而且相比PI3K抑制剂阿培利司（适用于PIK3CA突变）适用人群更广，PIK3CA/ATK1/PTEN三个基因有一个有致病异常都适用。

至于AKT通路无改变患者，可能有部分会从Capivasertib+氟维司群获益，但具体是哪些患者目前尚不清楚。因此AKT通路无改变患者还是优先考虑有没有其他可治疗靶点，如ESR1突变（艾拉司群），BRCA突变（奥拉帕利），HER2低表达（T-DXd）。

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