免疫治疗耐药后怎么办，双抗+化疗带来新希望！

对于没有驱动基因异常（如EGFR突变、ALK融合等）的晚期非小细胞肺癌，目前标准一线治疗是抗PD-1/PD-L1免疫治疗联合或不联合含铂化疗。然而当一线治疗耐药后，标准的治疗方案依然是多西他赛单药化疗。

有没有更高效的新二线疗法呢？

今年ASCO大会报道我国自主研发的EGFR/HER3双抗SI-B001联合多西他赛让我们看到了希望，联合疗法治疗无驱动基因异常且免疫治疗耐药的患者的客观缓解率达47.4%，远超多西他赛单药化疗的历史数据。

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EGFR/HER3双重抑制或能提高疗效

SI-B001是百利药业开发的EGFR/HER3双抗，其实也是我们之前介绍过的双抗ADC药物 BL-B01D1的单克隆抗体部分。非小细胞肺癌患者中约有40%-80%的EGFR表达（指细胞表面有EGFR蛋白，而不是EGFR基因突变），其中高表达占30-40%。[color=var(--weui-LINK)]（想了解关于BL-B01D1药物临床入组信息请点击阅读）

从机制上看，EGFR通路既可通过形成EGFR × EGFR同源二聚体实现信号传导，也可通过EGFR × HER3异源二聚体实现信号传导。

对EGFR及HER3同时进行抑制，可能会更好地抑制肿瘤活化信号传导，从而提高药物疗效。不过从细胞实验结果看SI-B001对EGFR的亲和力更高，与细胞结合主要取决于EGFR而不是HER3。

细胞抑制实验显示对于西妥昔单抗（一种老牌EGFR单克隆抗体）不敏感的细胞，SI-B001依然可以有效抑制。SI-B001偶联化疗药物做成ADC药物可以提高疗效，那么SI-B001直接联合化疗药物使用效果如何呢？

图一 EGFR × HER3异源二聚体

图二 SI-B001细胞实验结果

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双抗+化疗治疗耐药野生型

疗效有望优于多西他赛

ASCO大会报道了一项SI-B001联合化疗的II期研究，该研究招募了局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者，这些患者一线抗PD-1/L1免疫治疗（联合或不联合含铂化疗均可）失败。

该研究包括三个队列：

队列A，患者在一线抗PD-1/L1抗体单药治疗失败后，接受SI-B001 + 含铂化疗作为二线治疗;

队列B，患者在一线抗PD-1/L1 + 含铂化疗治疗失败后，接受SI-B001 +多西他赛作为二线治疗;

队列C，患者在一线抗PD-1/L1治疗和含铂化疗失败后，接受SI-B001 +多西他赛作为三线或更后线的治疗。

本研究还评估了SI-B001三种不同的给药方案:方案1 (16+9mg/kg，每周一次)，方案2 (14mg/kg，每3周第1天和第8天)和方案3 (21+12mg/kg，每周一次)。

截至2022年11月11日，已有55例患者入组，其中1例患者入组队列A，45例患者入组队列B，8例患者入组队列C，1例患者根据研究者的意愿入组。

研究结果显示,在疗效可评估患者中，队列A的1例患者，部分缓解。队列B客观缓解率（ORR）为31.0% (13/42[17.6,47.1])，疾病控制率（DCR）为71.4% (30/42[55.4,84.3])。队列C的ORR为12.5%（1/8[0.3,52.7]），DCR为100%。

图三 各队列疗效评估汇总

队列B的23例患者接受了方案1，21例患者接受了方案2，1例患者接受了方案3。结果显示接受方案1的患者ORR达到了43.5%（10/23[23.2~65.5]），优于多西他赛单药治疗的历史数据。其中未携带可靶向治疗的基因异常（非EGFR和ALK）的患者ORR达到了47.4%（9/19 [24.5~71.1]），中位无进展生存期（PFS）达7.2个月。不过，携带可靶向治疗的基因异常患者的ORR只有25%（1/4[0.6-80.6]）,中位PFS为3.8个月。

图四 队列B 23例接受方案1的患者疗效评估，No AGA指无可靶向治疗的基因异常，With AGA指携带可靶向治疗的基因异常

安全性方面，最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为骨髓抑制（17%）、中性粒细胞计数下降（15%）和白细胞计数降低（12%），并未出现与药物治疗相关的死亡。与EGFR抑制相关的皮疹常见（60%），不过多数为1级（36%）。

图五 安全性汇总

小爱提醒

SI-B001联合多西他赛在PD-1/L1单抗联合含铂化疗耐药的患者中展现出喜人的疗效，超越了多西他赛单药的历史数据，这个疗效也与基于SI-B001的ADC药物BL-B01D1治疗经治EGFR野生型非小细胞肺癌差不多（ORR 44.9%），让人好奇SI-B001联合多西他赛和BL-B01D1应该如何选择？

基于上述SI-B001联合多西他赛的II期研究结果，目前正在开展一项随机III期研究，探索SI-B001联合多西他赛 对比 多西他赛单药二线治疗PD-1/L1单抗联合含铂化疗耐药进展的驱动基因阴性非小细胞肺癌的疗效与安全性，若可进一步证实该结果，SI-B001联合多西他赛将会成为该类患者的二线治疗选择，打破免疫治疗耐药后的治疗困境。此外针对EGFR突变耐药患者，还有一项SI-B001联合奥希替尼的研究正在开展。

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