本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 # ^# b: ?& q) h8 Z$ o8 l
. Y/ [& B; k: J1 {7 O& ~4 @) q心脏标志物的分类及临床应用咨询
1 f: {# Q" W* n- `. f$ \8 E一、概述
& n! c$ C( [$ ](一)常见的心血管系统疾病
! \# {* @ t9 U* C+ i 1.冠心病( X% s$ W- s4 F
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征.
2 ^ T% S7 i. g& [ 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死% ]) A7 N4 [+ m) o. l' h
 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。
0 l! j2 K8 a* i# N* T 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。; d7 J9 d Z( x1 f2 U( S7 i
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。
5 b4 H+ l3 N6 ?" V! q6 b 2.心肌疾病
* @1 \+ s. v( i! k* n$ S! q 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊5 S* k4 I- J8 E0 R- w
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等- ]2 k& G- _. V0 A( {0 T
 3.心力衰竭
% ^3 J: J: P: j J 急性左心衰:肺水肿3 I# ~, L9 u( h
 慢性充血性心力衰竭& H$ _6 y0 N+ i+ h6 L
(二)心脏标志物的种类% Y2 I8 [! a9 C# Q/ R! P) B
 反应心肌组织损伤的标志物: V1 D# q4 `- S- K" M* r
 了解心脏功能的标志物
! x. A1 C. A. n 心血管炎症疾病的标志物
; H G' ]! ?# A7 d9 c
% b3 P! F: T3 H/ E二、心脏标志物及临床应用
& O3 q/ X# z8 X# W1 x- C& L6 M (一)反应心肌组织损伤的标志物8 E5 {, }; W$ T
1、基本概念* }) @3 u! M U* y. {. [% o
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
5 f: o5 [$ \% {# ]% D4 h- M* B# ? Found only in tissue of interest! N6 r3 P0 J4 U( G" d2 W
 High gradient allows early detection/ L( s8 s, z4 N# D6 s ~$ j
 Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease5 Y$ Q" @/ Z# e$ _ p
 心肌组织损伤标志物的定义$ a2 _3 ]. f' E* N7 [; A& t( O
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。7 u0 J: E4 C! H" [) h9 g* A5 {
 AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。
+ `# ~ `3 g& ]6 W2、心肌损伤标志物的临床应用9 I- L1 e! f3 d7 X6 n2 E, T
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
. e& w" o/ j4 ] AST(门冬氨酸转移酶):# W/ I* f3 ]. f. X
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
, i4 X& P6 @$ x4 _- C 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
3 x7 h7 L2 R1 O z LDH(乳酸脱氢酶):
) @" m( \; @ ` 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
2 y$ t: C3 ]3 x# _$ n: I0 N7 Y LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:# q( {6 T/ @" c1 T' i8 q
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。: h6 c: U5 D5 e0 n
 ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。/ ~/ O: o% f/ ?" j' ?% ?; n- N
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:! S1 o& O8 O) U+ P& Q6 d* F7 |. V
 ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。7 U- Q* ^- n5 v5 ^
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。3 K7 H# L7 j/ M- X& {
, [6 k" X- {' w N9 L2 E6 t
Ⅰ、传统心肌酶谱的评价6 H* S0 t9 i1 c+ b1 k
 CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB)
; K, E: f, D3 @3 r# oCK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
+ k; g3 j- {; o5 \0 bAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
1 y* r: F# n, G1 n# x6 pCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。
2 O0 |* f4 a! |! D" v在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 & p L+ F8 H7 D* ~" l
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。
# |% e+ S" d' ^" y- D2 M CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:
1 A$ ~% C, d2 e ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。
. o/ d5 i" V/ J1 T ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。
7 f: L6 i# S) V/ H& Z9 u ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。& T! N* m3 k) J
Ⅱ、肌红蛋白
( }% ~7 i$ H4 ?- l7 ]+ f/ u肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。
+ y+ Z( q1 N) B/ i" u* O在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。 - ^: J' `/ c6 z
Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
3 w0 e0 {- T8 [: Q: p: `①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。- L, P! x: Z- H- O' j
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
: @. y! m% y# t; u; mⅢ、肌钙蛋白T和I亚单位
5 ?6 y" _: W, |- `" ^ CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:
% M2 [! L) g: y+ b( ]9 Y Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
* ]& Q5 p) k' f r! L 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。
3 P7 C4 ]4 u2 O O3 h" i2 Y 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
; O! F+ C! i- {9 z/ H cTnI、cTnT的优点:
, U' ^; F( c3 T$ u, Z 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。) `& G2 {$ B+ v$ \5 A5 S
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。! c- U6 {: R) J" n; }
 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。
; T, r. n: |7 n9 i0 M 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。
8 d' k$ m) N$ K% d8 E cTnI、cTnT的缺点:
& {: d( t, T3 ~; _& j# r4 {% L$ Y 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。
9 M% k. C0 L; C3 T! k$ e$ | 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。 % R1 u* F* m) b( y5 Y
Ⅳ、研究中的新标志物6 ^/ x; ^& @ p: i/ x
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) # r+ k$ A; Q# G" g, U7 K
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。
1 H1 e3 e' B- r R& c+ oFABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。
! l' H# P# f( r/ C4 v! F; S为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
8 d9 s" ?# {3 i# M0 G4 I) T9 [——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
8 f% {$ Q5 h3 d& E, o 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。; k3 y9 o5 Q# T& w5 M2 |
生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。
6 V( f$ {( ?" \' ?临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。+ h" m0 I- D) ~$ }1 {
Ⅳ、研究中的其它新标志物8 @7 G5 C% s0 `+ o2 }/ x3 u3 {! m; e
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。
6 J a5 D0 A6 m- z 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
. Z/ ~ e& t% G. x2、心肌损伤标志物的临床应用% X' h& \; u6 n: D0 Z& {+ j
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则
6 _& O6 m4 I3 k2 d9 H ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。6 a& e: K( }! p4 E3 ?5 T: F
 ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。6 W# S- m0 n* t
 Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死2 ^6 @0 ?9 \ ]) L2 P+ K7 c; J5 N
 ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。
' g, Z* }4 V2 W3 ~ 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。1 d N6 F7 F3 g, H2 ?
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
5 E' r1 m4 s$ e0 l 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
; e8 k4 N# D' O# d3 c! p 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
4 J3 |, A9 H! n% o ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。
/ Z& X& t9 f3 R% X1 F% V$ y(二)了解心脏功能的标志物+ W) h* o. |! j0 Y- [
 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能& y; A" R; o8 Q* V' r7 W9 O6 k
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。
' b/ \0 G) M' l4 Q* f/ c d* }7 { 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
. S+ W. U2 k0 x 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。
- O9 F4 g# N* p3 o& t BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。+ }6 _ ^5 L1 I3 p$ n& Y
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。5 z# N5 H( D& B( O
 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
5 V" z3 ?" D+ |4 b4 ]3 c( U 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。
0 M: T6 k! Y# K; Z( u 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 . d9 c2 S. ~5 w* {' M5 M
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
0 P6 B6 a: m2 E1 ^& ?" a8 {6 C- N V( e (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。% V/ f3 \) ~5 ]5 @! y: h/ f
 (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
/ D* P3 Q) b* b& ] (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。
& J7 n0 c/ V1 f+ s6 Y. d 临床应用注意:
; b6 G( W; ^# F3 [7 C8 Z, @ 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。
9 ^+ D1 U- e$ v2 r+ A+ r4 g BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 a" o6 Q: Q& D- k; W2 Y6 a% q
(三)心血管炎症疾病的标志物& P2 m$ Y( Y# M. M" _7 ]9 ? N3 u
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
# D& C: n" ]! r: j0 ]1 q+ T 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。+ M9 C( W# Z7 r6 j4 w
CRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;1 m, \2 {2 N' Q4 z
 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;0 T* A/ }3 T4 @7 y+ Z" r- E0 K
 CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
, q, @. e) H$ S( M/ y CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
0 I6 {; h* J& p. V. Q* i6 D 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。5 ]3 x0 X" r3 d
超敏CRP(hs-CRP):
; Q0 r. F- d1 ~' e5 v! {" \ 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
# c" {$ P& z$ [' ]% C% ]" i$ P 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。$ V) B6 N8 p8 I$ A
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
4 Q7 u F% f( q5 m. ], u% ^ 超敏CRP(hs-CRP):
5 p9 v5 @7 L/ G& C6 V% k- j 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。
$ ] c# a8 r6 H9 b& o三、临床应用咨询' \$ v; K+ o F$ v
 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?; C$ p; o$ b- g) W6 K
 技术的原因!
) e4 m4 N( G$ q4 `+ r 临床意义的原因!
; I' p5 H4 S ~) e s4 T" _! R; i- E 2、CKMB>CK?
" A7 c( h- H+ R8 y% x4 l. H 技术的原因!& I# n3 j: F% e' L3 o3 ~
 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
/ ]1 F5 M) ?9 m2 g% x 总CK=CKMB+CKMM+CKBB 2 V6 i4 A& i, M- Y; D
 CKMB=CK-B×2
) Y% H/ g% V( a* A: u( j5 o 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。: \; p( e! Z- W% h( v2 s' W y2 v0 N& T
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)$ q# a6 T! G+ L, _, f& Z
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