查出奥希替尼耐药突变，肺癌患者后续该如何治疗？

作者：seacat

C797X是奥希替尼主要的耐药突变之一，很多患者朋友听过C797X有顺式和反式之分，不过最近国内一项多中心回顾性研究显示，C797X突变实际有多达4种亚型，分别是顺式、反式，顺反共存型，单纯C797X突变。

这四种亚型对治疗反应各不相同，其中顺反共存型对治疗的反应是最差的。此外经过治疗后四种亚型还可以互相转化。

四种C797X突变亚型还伴随各种不同的共突变，了解四种C797X亚型和共突变有助于更好地针对奥希替尼耐药进行治疗。

什么是C797X顺式和反式突变？

C797X是指EGFR C797S、C797G等突变，顺式和反式是指C797X突变和T790M突变的位置关系，所以C797X顺式突变和反式突变实际是C797X和T790M的复合突变。具体来说C797X和T790M位于同一条DNA链条上是顺式突变，而C797X和T790M位于不同的DNA链条上则是反式突变。

图一 顺式突变和反式突变

四种C797X突变亚型

国内多中心回顾性研究纳入了365例EGFR C797X突变非小细胞肺癌患者的基因组数据进行分析，包含了三个时间点的样本信息：

• 奥希替尼治疗基线(时间点1)；
• 奥希替尼耐药，获得C797X突变时(时间点2)
• 获得C797X突变后续治疗进展时(时间点 3)
  
  

分析发现C797X存在4种亚型：

1、顺式型（in cis），占比75.3%；

2、反式型，（in trans）占比6.4%；

3、顺反共存型（cis&trans），占比10.4%，即两种突变在某些克隆中以顺式形式存在，而在其他克隆中以反式形式存在；

4、单纯C797X型（C797X-only），占比7.9%，即EGFR T790M为野生型，但携带C797X突变。

图二 四种C797X突变亚型

四种C797X突变亚型均伴有其他基因变异

365例患者中 72% 的患者为原发EGFR外显子 19 缺失 (19del)， 26%的患者为原发EGFR L858R。几乎所有EGFR C797X 突变都伴有多种基因变异，主要是拷贝数增加，例如EGFR或MET扩增。

图三 四种C797X突变亚型的基因图景，多数患者伴随其他基因变异

各亚型C797X突变也常伴有其他EGFR变异（除19del、L858R、T790M和C797X的EGFR突变），与其他3个亚型相比，顺反共存型最常伴随奥希替尼耐药相关的其他EGFR突变（21.1%）。

图四 各亚型伴随的其他EGFR突变的比例，绿色与奥希替尼耐药无关，红色为奥希替尼耐药相关

图五，各亚型伴随的其他EGFR突变位点，红色为奥希替尼耐药相关突变位点

各C797X突变亚型伴随的其他驱动基因变异也有差异，ALK在顺反共存型中最常改变(5.3%)，其次是单纯C797X型 (3.4%)，在顺式型中显著较低(0.7%)，并且在反式型中不存在。RET异常也显示出类似的模式。

图六 各亚型伴随的其他驱动基因变异比例

各C797X突变亚型对治疗反应各异

排除掉一线奥希替尼治疗的患者后，与其他3个亚型相比，顺反共存型患者奥希替尼治疗（中位无进展生存期mPFS为7.7个月）和奥希替尼耐药后的治疗（mPFS为1.0个月）的PFS最差，奥希替尼耐药后总生存期（OS）也最短（中位3.9个月），这与顺反共存型拥有最多奥希替尼耐药突变一致。

图七 上为奥希替尼治疗的PFS曲线，左下为奥希替尼耐药后续治疗的PFS曲线，右下为奥希替尼耐药后的总生存期曲线。黄色为顺式型，绿色反式型，蓝色为顺反共存型，红色为单纯C797X型

顺式型在后续对布格替尼和西妥昔单抗联合治疗更敏感mPFS为11.0个月，而TKI mPFS为1.6个月，化疗mPFS为4.0个月；

反式型在联合使用1/2+3模式治疗（即一代或二代联合三代EGFR TKI）中mPFS为2.6个月（PFS范围：0.7 - 8.1个月），与其他疗法差异不大（mPFS为2.5个月）；

与其他3个亚型相比，单纯C797型在后续EGFR TKI治疗中mPFS相对最长，为3.0个月，其中一/二代TKI的PFS更长为5.0个月。

不同C797X亚型治疗后存在相互转化现象

在时间点2（即奥希替尼耐药后检出C797X突变时）为顺反共存型或反式型的患者，在时间3（即后续治疗耐药后）有相当一部分会转化为顺式型。而在时间点2为顺式型或反式型的患者在时间3也有部分转化为顺反共存型。时间点2为单纯C797X型的患者也有部分患者在时间点3会转化为反式型。

图八，不同C797X亚型在治疗后互相转化

C797X治疗探讨

目前针对C797X没有获批的靶向药，而各C797X亚型对现有EGFR TKI治疗反应较差。

对于占比最多的顺式型，可能接受布格替尼(ALK TKI)+西妥昔单抗治疗的疗效较好。

对于反式型，3代+1/2代EGFR TKI有一定疗效，但有效时间不长，有条件的话要做好耐药后再次基因检测的准备。

对于单纯C797X型则1/2 代EGFR TKI疗效相对好一些。

顺反共存型最难治疗，在没有可靠疗法前先上化疗控制病情较好，由于顺反共存型治疗后存在转化为顺式型的可能性，因此转化为顺式型的患者有可能从布格替尼+西妥昔单抗治疗中获益，这凸显了耐药后再次基因检测的重要性。

此外，C797X各亚型治疗前后都可能伴有其他驱动基因异常，因此EGFR TKI联合其他靶向药也是可能的疗法。

由于C797X相当复杂，亚型多，治疗后会相互转化，还可能伴有其他驱动基因异常，因此条件允许的话，应该进行多基因组，持续的ctDNA检测，如此才有可能找到更有针对性的疗法。

参考文献

Chang Lu et al.Allelic Context of EGFR C797X–Mutant Lung Cancer Defines Four Subtypes With Heterogeneous Genomic Landscape and Distinct Clinical Outcomes.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.11.016

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