国际顶级学术盛会公布ALK阳性肺癌治疗新突破，晚期患者中位无进展生存期可显著延长至6

转载自：东部肿瘤罕见突变联盟

近日，全球肿瘤领域的顶级盛会——2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了一项振奋人心的数据[1]：晚期ALK阳性肺癌患者在使用单药靶向药物进行初始治疗后维持病情不进展的时间，即医生常说的无进展生存期（PFS）能达到远超5年，甚至更久。这一数据结果创下了单药靶向治疗晚期肺癌及所有转移性实体瘤中最长的PFS纪录[2]，无疑为广大肿瘤患者带来了前所未有的希望。

CROWN研究5年随访的mPFS数据2

“钻石靶点”，ALK的神秘面纱昭然若揭

肺癌是我国发病率和死亡率高居首位的恶性肿瘤。在所有类型的肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比最高，可达80%-85%，男性发病率与死亡率均高于女性。NSCLC的恶性程度更高，发现时晚期患者占比较多，手术治疗效果有限，5年生存率十分不理想。近年来，一个特殊基因靶点的出现为NSCLC患者点亮了生命的明灯，被业界称为“钻石突变”，它就是——ALK。

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ALK也叫做间变性淋巴瘤激酶，因其最早在间变性大细胞淋巴瘤中发现而命名，此后在包括肺癌、肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤中被检测到，是一种强力致癌驱动基因。ALK突变阳性的患者比例在NSCLC中虽然不高，但由于NSCLC患者基数庞大，因此，ALK突变阳性NSCLC患者数量依旧不容小觑。

既然ALK是驱动恶性肿瘤发展的基因，那么，抑制ALK基因就有可能阻碍恶性肿瘤发生、控制疾病进展，使患者肿瘤得到遏制，有利于患者延长生存时间。在ALK靶点被发现后，科学家们就开始致力于研发相应的药物——ALK抑制剂。

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ALK突变阳性晚期NSCLC患者对于靶向治疗有较好的应答，第一代ALK抑制剂克唑替尼的出现显著延长了ALK突变阳性NSCLC患者的生存时间。近十余年，ALK抑制剂仍在不断更新、迭代。近年来，第三代ALK抑制剂洛拉替尼隆重问世。

洛拉替尼已于2020年引入中国，并于2022年4月在国内获批上市，同年纳入国家医保药品目录，单药适用于ALK突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，为ALK突变阳性NSCLC患者的治疗提供了更多选择。

“迭代更新”，更长生存号角已然吹响

如何评价某个药物对肿瘤患者的疗效呢？在这里，我们不得不提的一项指标就是PFS。PFS，即无进展生存期，意味着患者开始某项药物治疗直至肿瘤发生进展的时间。PFS越长，则代表该肿瘤药物治疗的疗效越好。在临床大规模应用前，PFS会被用作肿瘤药物有效性研究的主要终点。

不仅如此，PFS也是临床上用来衡量肿瘤治疗效果的重要指标。由此可见，PFS与患者的生存时间密切相关，PFS越长，就意味着疾病控制得越好，患者的生存时间也就越长。ALK抑制剂已成为ALK突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的主要策略，治疗效果也在不断提升，既往有数据显示，患者治疗后的中位PFS已从最初的10.9个月[3]，延长到了25个月-36.7个月[4,5]。

CROWN研究评价了洛拉替尼（第三代ALK抑制剂）和第一代ALK抑制剂在既往未接受治疗的ALK突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效。中国恰好是CROWN研究的中心之一，意味着研究数据对中国患者具有较强的说服力。CROWN研究至今已随访长达五年，即60个月，仍然未达到中位PFS，也就是说，在长达五年的治疗时间内，洛拉替尼治疗后疾病进展的患者很少，仍然不足一半。

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为评估该方案的长期疗效，研究者进行了分析，分析结果显示：与第一代ALK抑制剂相比，洛拉替尼将患者疾病的进展或死亡风险降低了81%。洛拉替尼治疗的ALK突变阳性晚期NSCLC患者中，有60%的患者在治疗五年后仍未见疾病进展或死亡，而对照组仅有8%。

不仅要“活得更长”，也要“活得更好”

约25%-40%的ALK突变阳性NSCLC患者在初诊时已发生脑转移，面临生存期与生存质量的双重挑战。ALK突变阳性NSCLC患者中，有半数确诊时还不到50岁，他们的诉求不仅包括“活得更长”，更包括了“活得更好”。

血脑屏障是人体重要的保护机制之一，可保证大脑的能量供给和微环境的稳定。血脑屏障限制了血液中有害的物质进入大脑，并可以使大脑细胞中的代谢产物和神经毒性物质排出脑外。与此同时，血脑屏障也阻止了很多药物分子的透过，药物无法达到颅内，影响了治疗效果。

第三ALK抑制剂洛拉替尼具有独特的环状结构，更容易穿透血脑屏障，并且可以抑制ALK靶点的耐药突变。洛拉替尼阻遏脑转移，是实现超长PFS的原因之一。CROWN研究显示，洛拉替尼治疗基线无脑转移的ALK突变阳性NSCLC患者可使脑转移进展风险降低96%（114例患者中仅有4例出现颅内转移）。

不仅如此，让我们一起深入挖掘一下这个数据。其实，从研究的第16个月开始，研究开始时无脑转移患者再未出现颅内进展，直至第5年颅内进展病例为0！无颅内进展百分比一直保持在96%。

如果遏制肿瘤转移令人欣喜，那么逆转肿瘤是否更加令人惊叹？动物研究显示，洛拉替尼治疗后，颅内肿瘤逐渐退缩，甚至消失[6]。CROWN研究中，与第一代ALK抑制剂相比，洛拉替尼强力逆转脑转移灶，颅内完全缓解达到58%（第一代ALK抑制剂组为0%），是唯一让近60%的患者颅内病灶完全消失的ALK抑制剂。

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我们都知道，是药三分毒，所有的药物都具有一定的不良反应。不良反应不仅会导致患者身体各项指标出现异常，也影响了患者长期用药的依从性。

CROWN研究五年随访数据显示，洛拉替尼与第一代ALK抑制剂在安全性上与既往研究结果一致，未见新的安全性事件。我们可以认为，洛拉替尼治疗的安全性是能够得到保障的。在提高疗效的同时，洛拉替尼并不增加用药安全性，这无疑为临床用药提供了更好的选择。

小结：肺癌已逐渐从不治之症转变为可防可控的内科慢性疾病。精准医疗时代的降临为肺癌治疗带来了更多的可能性。ALK作为NSCLC的“钻石靶点”为改善NSCLC患者生存不断添砖加瓦。第三代ALK抑制剂洛拉替尼更是创造了超越5年的超长生存，为肺癌乃至更多肿瘤患者的未来带来更多希望与可能性。

因此，建议所有肺癌患者，一旦确诊，应在治疗前完善基因检测。对于ALK突变阳性的患者，无论肺癌处于哪个阶段，都要积极接受治疗。现在的医学发展，让我们有理由相信，即便是晚期肺癌，也有可能迎来新的生命希望。

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参考文献

1 ASCO 2024 Abstract LBA8503.

2 Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 in press. doi:10.1200/JCO.24.00581.

3 Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-77

4 Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;377(9):829-838.

5 Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med. 2022 Dec 16:S2213-2600(22)00437-4.

6 Zou HY, et al. Cancer Cell . 2015 Jul 13;28(1):70-81.

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