不想“变”成小细胞肺癌，非小细胞肺癌患者能否提前预防？

作者：seacat

EGFR突变非小细胞肺癌有一部分会转化为小细胞肺癌，其中EGFR+TP53+RB1突变的患者小细胞肺癌转化风险较高。对于EGFR+TP53+RB1突变患者能否“先发制人”，在转化前就先行针对小细胞肺癌的化疗，实现”防患于未然”呢?

一项小型的临床研究显示，3个月奥希替尼诱导治疗后再接受4周期奥希替尼联合针对小细胞肺癌的化疗，中位无进展生存期达到16个月，但并不能阻止EGFR+TP53+RB1突变非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌。

EGFR+TP53+RB1突变，靶向治疗易耐药，生存期缩短

目前的研究显示EGFR+TP53+RB1三重突变（以下简称三重突变）较易发生小细胞肺癌转化，但三重突变不必然发生小细胞肺癌转化，有回顾性研究显示18%的三重突变肺腺癌患者在治疗期间转化为小细胞肺癌，而9%的三重突变非小细胞肺癌患者在初诊时就存在小细胞肺癌。

回顾性研究显示与单纯EGFR突变和EGFR+TP53突变患者相比，三重突变患者的EGFR靶向治疗持续时间较短，总生存期（OS）也较短。

具体来说，EGFR靶向治疗的中位停药时间：三重突变为9.5个月，EGFR+TP53突变为12.3个月，单纯EGFR突变为36.6个月。

中位OS，三重突变为29.1个月，EGFR+TP53突变为40.8个月，单纯EGFR突变为56.4个月。

鉴于三重突变患者靶向治疗效果较差，医学界开始了针对性治疗的探索。

图一 A为靶向药中位停药时间曲线，B为OS曲线，红色为三重突变，绿色为EGFR+TP53突变，蓝色为单纯EGFR突变

奥希替尼+依托泊苷+铂类化疗，中位无进展生存期达16个月

依托泊苷+铂类是标准的小细胞肺癌一线化疗方案，如果在三重突变患者检出小细胞肺癌转化前就接受依托泊苷+铂类化疗，能否清除预先存在的微量小细胞肺癌细胞，防止发生小细胞肺癌转化，并改善预后呢？

一项小型的前瞻性研究，纳入11例新确诊的未经治疗的三重突变患者，先接受3个月奥希替尼诱导治疗，再接受4周期奥希替尼+依托泊苷+铂类治疗，之后奥希替尼单药维持治疗。

入组患者45% 为女性，73% 为EGFR 19 del，27% 为EGFR L858R。3 例患者接受了顺铂/依托泊苷治疗，6 例患者接受了卡铂/依托泊苷治疗，2 例患者在开始化疗前，接受奥希替尼诱导治疗两个月后就出现疾病进展。

研究治疗的总体客观缓解率（ORR） 为 82%，中位无进展生存期（ PFS） 为 16个月，中位 OS 为 38 个月。这个生存期数据与三重突变历史数据相比似乎有所延长，但是这个研究样本量比较少，所以加用化疗能否改善预后还无法确定。

耐药进展的11例患者都进行了再次活检，活检结果显示，所有患者均保留了EGFR、TP53和RB1突变。9% 的患者（1例）检出靶内耐药突变（ EGFR C797S ），9% 的患者（1例）为靶外耐药突变（ CDKN2A 扩增，合并NTRK1融合和PIK3Ca突变）。

46% 的患者（5例）被确诊为小细胞转化。在转化患者中，所有患者均具有较高的 Ki-67（70-95%）。5例小细胞转化患者的奥希替尼治疗时间分别为：26.3个月、11.5个月、11.5个月、29.1个月、42.4个月。

联合治疗不能阻止小细胞转化，但能不能延缓转化呢？

奥希替尼+依托泊苷+铂类化疗的临床研究很明确，这种联合治疗方案不能阻止三重突变的小细胞转化，这也很好理解，单靠化疗本来就很难治愈小细胞肺癌。但这个研究也有一点积极信号，联合治疗的PFS和OS比历史数据有所延长，那就是说联合治疗阻止不了小细胞转化，但有没有可能延缓转化，进而延长OS呢？当然这种小样本，也没有对照组的研究是无法排除随机因素的干扰，所以即使PFS和OS延长了也不能下结论，还要进一步验证。

此外，更重要的是，不是所有三重突变的患者都会小细胞转化，不会转化的患者进行化疗那是白白吃苦的，毕竟化疗的副作用还是不小的，这个研究里面因化疗不良反应，有5例患者要减量，2例患者停药。所以关键是找出三重突变患者中哪些患者转化风险更高，让这些患者接受联合化疗，可能获益更明显。根据报道，广东省肺癌研究所吴一龙教授团队开发了一个预测模型，根据三重突变患者的年龄、EGFR突变类型、CNV 事件和 PI3K/AKT 通路突变情况来预测其小细胞转化风险，期待这个模型进一步完善，进入临床应用，有助筛选出真正有小细胞转化风险的患者。

图片来源：摄图网

参考文献

[1] Lim T K H, Skoulidis F, Kerr K M, et al. KRAS G12C in advanced NSCLC: prevalence, co-mutations, and testing[J]. Lung Cancer, 2023, 184: 107293.

[2] Ziming L, et al. Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase 2 Trial of Garsorasib in KRAs G12c-mutated Non-small-cell Lung Cancer.2024 AACR, CT246.

[3] Sacher A, LoRusso P, Patel MR, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2023 Aug 24;389（8）:710-721. doi: 10.1056/NEJMoa2303810.

[4] Zhou et al., Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer, Cancer Cell (2024).

[5] Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor [published online ahead of print, 2021 Dec 10]. J Med Chem. 2021;10.1021/acs.jmedchem.1c01688.

[6]https://www.onclive.com/view/phase-1-data-support-further-investigation-of-rmc-6236-in-kras-mutant-nsclc

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