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肝癌分子靶向治疗
2010-10-9
原发性肝癌(以下简称肝癌)是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一，其中90％为肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)。在世界范围内，其发病率呈现上升的趋势。在欧美国家，肝癌已是第5位常见的恶性肿瘤；而中国、蒙古以及东南亚地区的发病率最高，达到98.9/10万人。我国是肝癌大国，也是全球肝癌发病率最高的国家，在常见肿瘤中仅次于肺癌，居第二位。在可导致肝细胞肝癌的多项危险因素中，HBV、HCV感染和酒精分别依次位列前三位。由于乙型肝炎病毒(HBV)感染、黄曲霉素、环境污染等问题还没有得到有效控制，我国肝癌发病率仍呈上升势头。据统计，目前我国肝癌发病人数占全球的55％，而死亡人数约占全世界肝癌死亡人数的45％，对我国人民健康构成严重威胁。
由于肝癌起病隐袭，早期诊断困难，大多数患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移，即便是手术切除后也易复发，缺乏有效的治疗药物和手段。晚期肝癌治疗棘手，死亡率高，中位生存期仅3～6个月，素有“癌中之王”的称号，虽然介人栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床，但对患者生存期改善还很有限，且远期疗效较差，目前尚无标准的治疗方法。如何提高肝癌的客观疗效和生存受益，是临床医师面临的严峻挑战。
迈入21世纪后，肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(moleculartargetedtherapy)新的时代。所谓分子靶向治疗就是针列肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子)，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。
随着对肝癌细胞分子生物学的深入研究，已知其分子发病机制极其复杂。慢性HBV/HCV感染或环境毒素往往引发组织损伤后的肝硬化，并诱导肝细胞在基因水平的突变；而肝癌的形成、进展及其转移与多种基因突变和细胞信号传导通路密切相关，包括：异常的生长因子激活，细胞分裂信号途径持续活化(如Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和Wnt/B.catenin通路)，抗细胞凋亡信号途径失调(如p53和PTEN基因)和新生血管异常增生等等。上述复杂的分子发病机理提示：其中可能存在着多个潜在的治疗靶点，这就是进行分子靶向治疗的理论基础。近年来，一些分子靶向新药在治疗肝癌的研究和临床应用方面已经取得了一定的进展，苗头十分可喜，现综述如下。
1：表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体(EGFR)是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种肿瘤中都存在过表达，而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关。EGFR与相应配体如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子.d(TGF.d)等结合后，连接很多参与信号转导的细胞内蛋白质，使不同的信号蛋白被激活，促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤的血管及间质的生长，促进肿瘤的转移和复发。研究表明，肝癌中存在EGFR的高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。因此，EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。
目前作用于EGFR靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体(IMC-225、ABX-EGF等)，主要作用在EGFR的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的化合物(Gefitinib、Erlotinib等)，能进入细胞内，直接作用于EGFR的胞内区，干扰三磷酸腺苷(ATP)结合，抑制酪氨酸激酶的活性。
1.1吉非替尼(Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙)是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达，并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。H~pfner等。’发现吉非替尼可以抑制肝癌细胞系Huh7和HepG2的生长，并在研究中观察到吉非替尼可以减少MAPK/ERK蛋白的磷酸化，使肝癌细胞停滞在G。/S期，抑制Bc1.2和Bc1.X(L)的表达从而诱导肝癌细胞的凋亡。朱步东等也发现吉非替尼对小鼠H22肝癌移植瘤生长具有显著抑制作用。然而，在2006年第42届美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，Gruenwald等报告了美国东部肿瘤协作组(ECOG)的一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究(E1203)结果却不能令人满意。这是一项开放性Ⅱ期临床研究，入组的均是经组织病理学或甲胎蛋白(AFP)诊断的不能手术的肝癌患者，行为状态(PS)评分<2分，肝功能ChildPughA级及B级，并且未接受过全身治疗。患者口服吉非替尼250mg/d，3周为1个周期，每6周做1次肿瘤评估。研究设定的目标是4.5个月的.无进展生存率达到63％，并观察总生存期(OS)、客观缓解率(RR)和毒性反应。研究第一阶段入组了31名患者，在中位随访了13.2个月后，中位无进展生存期(PFS)是2.8月，中位生存期(MST)是6.5月，完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和稳定(SD)的患者例数分别是0、1和7。主要的3/4度不良反应：粒细胞减少3例，皮疹2例，腹泻1例。由于第一阶段没有达到预期的目标，已停止了进一步的研究。因此，临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。
1.2厄洛替尼(Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯)也是一种小分子的喹唑啉家族复合物，通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的HER-1/EGFR的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。临床研究提示其对多种实体肿瘤，如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。Huether等通过研究发现厄洛替尼可以抑制肝癌细胞系Huh7和HepG2的细胞生长，诱导细胞调亡和细胞周期停滞；并且能增加化疗药物如阿霉素(ADM)、依立替康(CPT-11)和多西紫杉醇(DTX)的细胞毒效应。2005年9月，Philip等报告了一项厄洛替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究：38例无法手术的晚期肝细胞肝癌患者接受口服厄洛替尼治疗(150mg/d)，结果显示l2例(32％)患者在6个月时还没有出现肿瘤进展(PD)，其中3例(8％)患者达到部分缓解(PR)并分别维持了2、10和11个月，疾病控制率(D完全缓解(CR)：完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+稳定(SD))为59％，MSTl3个月；10例(26％)因不良反应而导致用药减量，发生3、4度的皮肤毒性和腹泻的患者分别是5例和3例，研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用。而Thomasl6在另一项Ⅱ研究中，对40例初治的肝细胞肝癌患者(其中男性32例，女性8例，年龄33～83岁，中位年龄63岁，ECOG评分0～2分，肝功能均是ChildA或B级)口服厄洛替尼治疗(150mg/天)，每8周按RECIST标准评价疗效，结果未见完全缓解(CR)和部分缓解(PR)，有l7例患者获得稳定(SD)(超过l6周)，16周时的无进展生存率是43％，中位OS为l0.75个月；研究还发现患者EGFR表达程度的高低与治疗效果无明显相关性。厄洛替尼单药或联合其他药物治疗肝癌中均值得进一步的研究。
1.3西妥昔单抗(Cetuximab，IMC-225，商品名：Er.bitux，爱必妥)是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链与轻链的恒定区域组成。西妥昔单抗可以竞争性的抑制EGFR及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的调亡。
Zhu等对30例晚期肝癌患者应用西妥昔单抗单药治疗，用法：首次400mg/m，以后每周250mg/m，连用6周为一个周期。初步结果显示：中位治疗周期数为1(范围1～3个)个，l6例患者在第1周期后即出现肿瘤进展，没有完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者，5例患者稳定(SD)；人组患者的中位PFS仅1.4个月，MST9.6个月。虽然此项Ⅱ期研究中，西妥昔单抗治疗肝癌的疗效不够理想，但安全性良好，患者能很好的耐受。
Gruenwald等在另一项西妥昔单抗的Ⅱ期研究中，人组了32例晚期肝癌患者，其中27例患者可评价疗效，结果有l2例(44.4％)患者稳定(SD)并持续8周，55.6％患者进展，所有患者的中位肿瘤进展时间(TTP)是8周，但在稳定(SD)患者中TTP为22.5周，而在进展的患者TTP仅有6.5周。研究还对肿瘤组织进行了生物学标记的检测，初步结果提示：染色体1和8的异常并不能预示对西妥昔单抗的治疗反应，P21和P27(两种细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制蛋白)的增加与TTP延长有关，进一步的研究将明确P21和P27是否可以作为肿瘤反应的早期分子标记来选择对IMC-225治疗的优势人群。
应该指出的是，该两项均为单药研究，而治疗大肠癌的成功经验是IMC-225必须与化疗联合使用时才能获得较好的效果。奥沙利铂(L.OHP)联合吉西他滨(GEM)即组成了GEMOX方案，在一些Ⅱ期临床研究中已经显示对肝癌具有一定的疗效。2005年，秦叔逵等曾报告奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌有效。2007年，Louafi等0l又报告GEMOX方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究，即西妥昔单抗首次400mg/m，以后每周250mg/m；GEM1000mg/m第1天，L-OHP100m~m，第2天，每2周重复，结果人组的44例患者中，43例患者可评价不良反应，而35例患者可以评价有效性，RR为23％，D完全缓解(CR)为65％，并有50％的患者的AFP下降了50％的水平，仅有1例4度血小板减少，其他的3度不良反应有血小板减少(21％)、粒细胞减少(19％)、痤疮样皮疹(19％)和乏力(7％)，另外2度和3度神经毒性分别为16％和5％。因此，未来应积极开展西妥昔单抗联合新一代细胞毒药物，特别是L-OHP、GEM和卡培他滨(Capecitabine，Xeloda)等治疗肝癌的研究。
1.4尼妥珠单抗(Nimotuzumab，商品名：泰欣生)系针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。尼妥珠单抗与鼠源性单抗对EGFR的结合力相似，通过EGFR细胞外功能域的3A表位结合封闭配体与EGFR的结合，抑制受体蛋白酪氨酸激酶活性，从而有效地阻断经EGFR介导的信号传递和细胞反应，进而抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞的凋亡和抑制新生血管的生成；并能介导CDC(补体依赖的细胞毒效应)和ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应)作用。基础研究表明尼妥珠单抗可在体外抑制EGFR依赖性肿瘤细胞生长，抑制异种移植模型中肿瘤的生长；临床前异种移植试验结果显示，在抑制肿瘤细胞生长上尼妥珠单抗与西妥昔单抗疗效相当。目前报道的临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑胶质细胞瘤，在我国已获国家药品食品监督管理局(SFDA)批准联合放疗治疗晚期鼻咽癌，于2007年9月正式上市。
尼妥珠单抗对消化道肿瘤包括结/直肠癌、胰腺癌和肝癌的临床研究正在深入开展中。古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合ADM、液碘油肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的I/I1期临床研究。现已入组5例患者，均可评价疗效，初步结果显示，5例患者治疗后均存活1年以上，目前3例患者仍然存活，其中1例正等待肝移植手术，另外2例也高质量生存。
2:抗肿瘤血管生成制剂血管生成，即新生血管形成的过程，被认为是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，更是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。早在1971年，Folkman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成的学说，并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。如今，Folkman教授的理论已被学术界广泛接受和不断证明，关于肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究热点。以肿瘤血管形成为治疗靶点的药物，如人重组血管内皮抑素(rh—endostatin)和人重组抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体(Avastoin，贝伐单抗)等抗血管形成药物(TAI)已经陆续上市。这些药物与化疗联合用于治疗晚期肺癌和大肠癌等恶性肿瘤，已经取得了令人振奋的临床效果。
肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础，同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。因此，抗肿瘤血管生成对于PLC治疗具有很大的实用性。
2.1贝伐单抗(Bevacizumab，商品名：Avastin)是一种针对VEGF的149KD的重组人单克隆IgG1抗体，由93％人源和7％的鼠源部分组成。贝伐单抗能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR一1、VEGFR-2受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成。VEGF是体内一种强效力的促血管生成因子，能直接或间接参与血管生成，在各种肿瘤包括肝癌的发生、发展及预后中具有极其重要的地位，与肝癌合并门静脉癌栓、肿瘤大小和TNM分期密切相关，VEGF过表达的肝癌患者有更差的生存和预后。VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的，抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长，因此针对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。临床前动物模型证实贝伐单抗能直接抑制VEGF，抑制鼠移植人类肿瘤生长，减少肿瘤的大小和数目；而且联合应用化疗要比单用化疗或单用抗体效果更好。
Schwa~z等在2005年ASCO上报告了一项贝伐单抗单药治疗晚期肝细胞肝癌的临床研究，入组13例晚期肝癌患者接受贝伐单抗单药治疗(5mg/kg或10mg/kg，每2周重复)；结果有2例部分缓解(PR)，9例患者稳定(SD)超过4个月，其中1例患者稳定(SD)时间维持了12.7月，研究结果表明显贝伐单抗能明显控制肝癌生长，并且耐受较好。Malka等在2007年的ASCO上也报告了一项Ⅱ期临床研究，该研究主要的排除标准是Child—Pugh评分超过7分、6个月内有过血栓病史、合并抗凝或抗血小板治疗和重度食管静脉曲张；总共入组3O例晚期肝癌患者，其中男性27例，中位年龄65岁，其中2O例患者病理证实合并有肝硬化，中位治疗周期是6个；最初23例患者按5mg/kg的剂量用药，有12例在16周后PD，后7例患者按10mg/kg用药；有6例患者中断用药，其中3例是因为食管曲张静脉出血，另3例分别是因为3度的血性腹水、蛋白尿和短暂性脑缺血发作；1—2度的不良反应主要有高血压、蛋白尿、鼻出血和乏力；24例可评估的患者中，3例(12.5％)部分缓解(PR)，13例(54％)稳定(SD)(其中7例稳定(SD)超过16周)，D完全缓解(CR)为67％；研究还通过流式细胞仪测定循环内皮细胞的数量，以明确其对治疗的预测价值，初步结果令人鼓舞。
贝伐单抗联合化疗也是目前的研究热点。Zhu等于2006年在JCO杂志上报告了的一项GE—MOX—B方案治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究，具体用药：第一个周期为14天，单独给予贝伐单抗10mg/kg，以后每个周期为28天，贝伐单抗10mg/kg在第1、15天给药，GEM1000mg/Ill，按10mg/(in·min)的固定速率，在第2、16天给药，L—OHP85mg/in，同样在第2、16天给药。总共入组了33例患者，其中30例可评价疗效，RR为20％，稳定(SD)为27％；MST为9.6个月，中位PFS为5.3个月，3个月与6个月时的PFS分别为70％与48％。3/4度不良反应主要为疲乏、高血压、白细胞/粒细胞减少及一过性转氨酶升高。作者认为该方案有一定的抗肿瘤活性，6个月的PFS率较高，值得进一步的研究。
Sun采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗进展期肝癌，具体用法：贝伐单抗5mg/kg第1天，L-OHP130mg/m第1天，Xeloda825me,/m，每天2次口服，第1～14天，每21天重复。主要终点是无进展生存率，次要终点包括RR、生存期和不良反应。人组30例患者，中位年龄为57岁，平均治疗8个周期；在可评价的患者中，3例部分缓解(PR)，21例稳定(SD)，总D完全缓解(CR)达到89％，平均PFS为5.4个月，3个月和6个月的PFS率分别为70％和40％。在不良反应方面，有33％的2/3度与L—OHP相关的外周神经毒性，11％与Xeloda相关的2/3度手足综合症，1例患者在第1次接受贝伐单抗和L—OHP治疗后出现胃肠穿孔和脓毒败血症，2例患者治疗中出现食管曲张静脉出血(可能与本身疾病相关)。
Hsu等报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ临床研究，具体用药是：Xeloda800mg/m，每天2次口服，第1～14天；贝伐单抗7.5mg/kg第1天，每3周重复。研究的主要终点是RR率(按RECIST标准)，次要终点是D完全缓解(CR)、PFS、OS和安全性。共人组45例患者，中位治疗周期数是5个，结果：RR为16％，D完全缓解(CR)达到60％，中位OS为10.7个月，中位PFS是4.1个月，3个月和6个月的无进展生存率分别是64％和34％。最常见的3度不良反应包括2例手足综合症，1例指甲改变，1例腹泻，1例胃溃疡出血和1例消化道反应。可以看到，这两个联合方案对难治的肝癌同样有效性较好，可以良好耐受，值得进一步观察。
贝伐单抗联合厄洛替尼治疗肝癌也表现出了良好的生物学活性。Thomas等开展了这两种药物治疗晚期肝癌的开放性Ⅱ期临床研究，贝伐单抗10mg/kg，ql4d应用联合厄洛替尼150mg口服，qd，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应，并按RECIST标准评价疗效。目前已经人组了29例晚期肝癌，在27例可评价的患者中，1例经确认为完全缓解(CR)，5例部分缓解(PR)(其中4例经确认)，RR为22％，9例患者稳定(SD)超过16周；研究还在继续进行中，初步的结果显示出了良好的抗肿瘤活性。
2.2沙利度胺(酞咪哌啶酮，Thalidomide，反应停)该药1953年在前西德首先合成，1957年在西德、1958年在英国被作为一个非巴比妥类镇静催眠药而推广应用，1961年因致畸而被禁用。近年来，由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，因此又重新受到重视。临床研究显示，沙利度胺对多发性骨髓瘤单药即有明显疗效，联合地塞米松后效果更加显著，另外对于恶性黑色素瘤、急性髓性白血病、结直肠癌以及爱滋病相关的卡波西肉瘤都有一定的抗瘤活性。
Fazio等应用沙利度胺(200mg/天，持续Fl服)治疗了19例经过病理学检查确诊的晚期肝癌患者，结果半年PFS为41％，便秘和嗜睡是最常见的2/3度毒性反应，发性率分别为50％和18％；3例患者分别因为浮肿、神经毒性和可疑瘤内出血而中断治疗。Chuah等牵头开展了一多中心临床Ⅱ期研究，以评价沙利度胺治疗进展期肝癌的疗效和安全性。研究共人组了37例病理确诊的进展期肝癌患者，用药剂量从lOOmg/d开始，每周增加100mg，根据个体耐受性，最大剂量可增加到800mg/d，平均用量是400mg/d；结果37例患者均可评价安全性，24例对患者可评价有效性，其中部分缓解(PR)1例(3％)，稳定(SD)6例(16％)。最常见的不良反应是嗜睡和乏力，发生率分别为84％和73％。作者认为该药有一定的抗肿瘤活性，可以良好耐受。Chiou等对42例接受沙利度胺治疗肝癌患者的资料进行了回顾性分析，发现可能对早期、肿块直径较小的肝癌有良好效果，特别是合并有肝硬化基础疾病的，并推荐以200mg/天的剂量长期维持治疗。由上可知，沙利度胺对肝癌有一定的治疗效果，耐受性好，未来应深人观察其联合其他化疗药物或分子靶向药物的情况。
2.3重组人血管内皮抑素(Endostar，YH.16，商品名：恩度)血管内皮抑素(Endostatin，ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。美国学者曾采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑素，但是由于结构不稳定，蛋白产量太少，成本高，难以满足临床需要，研发被迫中断。而我国学者罗永章等经过多年努力，成功地解决上述难题，采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素(YH.16)。经过临床试验，证实YH一16联合NP方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间，业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。
由于恩度的广谱抗肿瘤作用，目前，许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤，我们也应用恩度来治疗肝细胞肝癌，苗头可喜，值得进一步关注。
3多激酶抑制剂
3.1索拉非尼(Sorafenib，商品名：Nexavar，多吉美)是一种口服的多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR.3、血小板源性生长因子受体B(PDGFR-B)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。因此，一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT.3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成，因此，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。由于治疗晚期肾癌效果显著，已于2005年12月被美国FDA批准上市，成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌的靶向治疗药物；在2006年9月，索拉非尼又获SFDA批准在中国上市。
临床前研究表明，Raf激酶在大多数肝细胞肝癌患者的肿瘤组织中均过度表达，HBV和HCV及有丝分裂生长因子均能激活Raf/MEK/ERK途径，同时肝癌是一种富血管性肿瘤，VEGF可促进肝细胞肝癌的发展和转移。因此，阻断Raf-1的信号传导途径及VEGF的作用可能会对肝细胞肝癌起到治疗效果。
Liu等通过体外研究发现，索拉非尼能抑制PLC/部分缓解(PR)F/5和HepG2细胞中的Raf激酶，进而阻断MEK/ERK信号传导途径，并可降低这两种细胞系的cyclinD1水平，从而抑制肝癌细胞增殖。此外，索拉非尼也能通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路、降低elF4E磷酸化水平，并下调Mcl-1蛋白表达水平，从而诱导肝细胞肝癌细胞凋亡；并且在SCID小鼠人类肝细胞肝癌模型中具有明显疗效。在索拉非尼的I期临床试验中，在晚期肝癌患者中观察到1例经确认的部分缓解(PR)患者。
美国MemorialSloan-Kettering癌症中心Abou—Alfal2牵头组织进行了一项国际多中心的Ⅱ期临床研究，以评价索拉非尼用于治疗晚期肝细胞肝癌的疗效、毒性反应和药代动力学特征，并对能否决定TTP时间的分子生物标记的预测价值做了评价。2002年8月～2003年6月，在比利时、法国、意大利、以色列和美国共纳入了147例患者，其中137例患者可做意义重大，而索拉非尼也将被确立成为晚期肝癌一线标准治疗。
一项在中国大陆和台湾地区以及韩国进行的亚太区多中心、随机临床研究(Oriental研究，Bayl1849)业已完成，晚期肝癌患者以2：1的比例随机接受索拉非尼单药治疗或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和其生存期改善的情况。现已知道Oriental研究获得了与SHARP研究基本一致的结果，索拉非尼组患者的生存期延长了近1倍，表明索拉非尼同样可以显著延长亚洲肝细胞肝癌患者的OS及1TrP，从而进一步印证了SHARP研究结果。该研究已提前揭盲以使安慰剂组患者转而接受索拉非尼治疗，最终的数据不久后将正式发表。
在另外一项索拉非尼的I期临床研究中，索拉非尼与阿霉素(ADM)联合用药治疗晚期肿瘤患者，其中有4例肝癌患者治疗的结果为稳定(SD)，并且稳定(SD)维持的时间均达到1年以上。2007年的第14届ECCO(EuropeanCancerOrganization)大会上，Abou—Alfa还报告了另一项Ⅱ期临床研究的情况：96例初治的进展期肝癌患者，随机接受ADM联合索拉非尼或ADM联合安慰剂治疗，两组中位1TrP分别为8.6月和4.8个月(RR为0.60，P=0.076490)，OS分别为14.0个月和5.6个月；研究结果提示ADM联合索拉非尼治疗肝癌具有显著的协同作用，可以延长肝细胞肝癌患者1TrP。目前ADM联合安慰剂组已经关闭，患者交叉进入ADM联合索拉非尼组接受治疗。该研究的意义重大，虽然还需要进一步开展Ⅲ期临床研究来确认索拉非尼联合ADM的疗效，但已经提示：分子靶向治疗联合化疗药物可能是进一步提高肝癌疗效的重要途径，而索拉非尼与新一代的细胞毒药物如GEM、L—OHP及卡培他滨联合非常值得探索。此外，在日本，一项Ⅲ期研究(Study11721)亦在进行中。该研究旨在比较肝动脉介入治疗(TACE)后加用索拉非尼(n=207)与加用安慰剂(n=207)的疗效；主要终点为1TrP，次要终点为生存情况。
因此，正如英国伯明翰大学Johnson教授所评价的：“无论如何，索拉非尼治疗晚期肝癌将开创一个肝癌治疗的新时代，而SHARP研究则是这个新时代的破晓。”2007年10月30日和2007年11月19日，索拉非尼已经相继获得欧盟EAMA和美国FDA的批准用于治疗不能手术的晚期肝细胞肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物；而在日本和我国，索拉非尼用于治疗肝癌新适应症申请也正在审批之中。
3.2舒尼替尼(Sunitinib，代号：SU11248，商品名：Sutent)也是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，靶点包括PDGF—Or.、PDGF—B、VEG—FR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、FLT3、集落刺激因子受体1型(CSF一1R)和RET，通过干扰信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。Sunitinib已于2006年1月获得FDA批准，2007年11月获得SF—DA批准，适应症为胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾癌。由于舒尼替尼与索拉非尼作用机制有所类似，有学者也将其试用晚期肝癌的治疗。Zhu等开展了一项舒尼替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，以观察其有效性和安全性。入组的均是晚期不能手术的肝细胞肝癌患者，之前接受了不超过1个方案的化疗，ECOG评分在0～1分，肝功能CLIP(CanceroftheLiverItalian部分缓解(PR)ogram，意大利肝癌协作组)评分为3分且重要器官功能良好；所有患者应用舒尼替尼(37.5mg，每天1次)口服治疗，连用4周，休息2周，每6周为1个周期；研究的主要终点是PFS。自2006年2月开始共有19例患者入组，中位年龄59岁，其中男性16例、女性3例；药物耐受性很好，3/4度的不良反应有：粒细胞减少4例，淋巴细胞减少3例，转氨酶升高3例，疲乏2例，皮疹2例和血小板减少2例。在肿瘤评估上，有1例部分缓解(PR)、8例稳定(SD)(超过12周)，目前还有8例患者正在继续接受治疗。研究还测定了患者治疗前后血浆中许多血管生成因子的含量变化情况，包括sVEFGR1、sVEGFR2、VEGF、PIGF和bFGF，以明确它们与舒尼替尼治疗的关系。
Faivre等报道了一项在欧洲、亚洲进行的开放性Ⅱ期临床研究：病理学确诊的肝细胞肝癌患者，ECOG评分0～1分，肝功能ChildA级或B级，没有脑转移、腹水和未进行过肝移植；舒尼替尼50mg/天，连用4周，每6周重复；共入组了37例患者，中位年龄62岁(34～82岁)，男性占92％，中位治疗周期是2个(1～7个)；3/4度的不良反应有血小板减少43％，粒细胞减少24％，中枢神经系统症状24％，出血14％；另外1、2度皮肤反应也很常见；68％的患者出现肿瘤区域密度的减低，其中25％的患者治疗后肿瘤出现轻度(<50％)坏死，46％患者出现中度(50％)坏死；按RECIST标准评价有1例确认的部分缓解(PR)和13例稳定(SD)。初步的结果提示舒尼替尼具有一定抗肝癌活性，值得进一步的临床研究，特别是需要探索最佳的给药剂量及怎样选择合适的患者。
3.3拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时有效地抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB一1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB一1)和HER2(ErbB一1)的同质和异质二聚体阻断下调信号，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Ramanathan等在2006年的ASCO年会上报告了一项Lapatinib治疗肝胆恶性肿瘤的Ⅱ临床研究：研究分为胆囊、胆管癌(BTC)和肝细胞肝癌(肝细胞肝癌)两组，Lapatinib都是1500mg/天连续口服，每8周评价疗效；入组患者均为肝功能ChildA级、ECOG评分0～2分；共入组了49例患者，其中BTC组19例，未见到明确的抗肿瘤活性；肝细胞肝癌组患者30例患者，观察到了2例部分缓解(PR)和8例稳定(SD)，中位PFS为1.4个月。BTC组已经关闭，而肝细胞肝癌组由于见到明显的抗肿瘤作用，继续进行并即将完成研究，结果值得期待。
4其他分子靶向治疗药物
4.1硼替佐米(Bortezomib，商品名：Velcade，万珂)是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体的可逆抑制剂。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性，临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的多种肿瘤生长。但用于治疗肝癌，尽管耐受性良好，但在15例患者仅见7例稳定(SD)，没有完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者。
4.2哺乳动物雷帕霉素靶体(mTOR)信号通路抑制剂PI3K/AKT—mTOR信号通路在多种肿瘤细胞中有异常的表达，在肿瘤的发生发展中扮演了重要的角色，阻断该信号通路，特别是抑制了mTOR的活性，就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长，PI3K—roTOR信号转导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。mTOR的特异性抑制剂Sirolimus(CCI一779s)具有一定的抗肿瘤活性，在一项临床研究中Sirolimus在11例肝细胞肝癌患者中取得了1例部分缓解(PR)，4例稳定(SD)的疗效，并且部分缓解(PR)持续时间长达15个月，中位稳定(SD)的时间也有7个月，所有肝细胞肝癌患者中位生存期是7个月，提示Sirolimus对肝癌治疗有效。另外在体外试验中，Sirolimus的抗血管形成作用可以被GEM和5-FU所加强，值得在今后进一步开展其单药或与化疗联合治疗肝癌的临床研究。
4.3伊马替尼(STI-571)化学名为甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate)，商品名为格列卫(Glivec，Gleevec)。STI-571是一个选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括c—Abl、B完全缓解(CR)—Abl、PDGFR以及KIT受体。Armbrust_3曾应用STI一571200～400mg/天治疗11例肝功能ChildA级的肝细胞肝癌患者，随访了18个月后，在10例可评价患者中有1例完全缓解(CR)，2例稳定(SD)；在另外两个Ⅱ期临床研究[3\'圳中，STI-571剂量分别是300～800mg/天和400～600mg/天，在12例患者和15例患者中分别只观察到2例稳定(SD)和5例稳定(SD)。
5小结与展望
在全世界范围内肝癌都是常见的恶性肿瘤，在我国尤其高发，严重地威胁人民群众的生命健康；而晚期肝癌的治疗棘手，传统治疗药物和方法对改善生存尚无多大帮助，因此迄今还没有高效的治疗。近年来，多种分子靶向治疗药物如雨后春笋相继问世，广泛试用于晚期肝癌的治疗。业已证实多靶点、多激酶抑制剂索拉非尼对于晚期肝癌疗效明显，安全性好，已成为第一个可以显著延长晚期肝细胞肝癌患者的生存期的系统治疗性药物和新的标准，将应用于未来针对晚期肝细胞肝癌系统用药的临床研究设计中。
此外，贝伐单抗单药治疗肝癌有效，联合化疗药物或其他分子靶向治疗药物治疗的结果令人鼓舞；舒尼替尼和拉帕替尼也显示出良好的苗头，有待于进一步大规模Ⅲ期研究证实，可以说，晚期肝癌的治疗已经取得了突破性的进展。但是，我们还应该看到，即便是索拉非尼，客观疗效仍然比较低，使患者生存期的延长还不到3个月，药物价格比较昂贵，且尚未找到能够准确预测疗效或者筛选出优势人群的有效方法，因此，对于晚期肝癌的治疗我们依然任重而道远。
一般认为，肿瘤的信号传导是一个复杂的、多因素、多途径和交叉对话的蛋白网络系统，因此针对某一个单一靶点往往不足以遏制肿瘤的进展，SHARP研究的结果也证实了多靶点抑制剂的良好效果，因此联合不同作用途径和机制的药物多靶点联合阻断信号传导、抑制肿瘤生长将是今后一个重要的研究方向。未来应重点研究多种分子靶向药物的联合应用(如多激酶抑制剂联合如抗血管形成药物贝伐单抗、重组人血管内皮素和西妥昔单抗)，或者分子靶向药物特别是单抗类药物联合新型细胞毒药物GEM、L—OHP、CPT一11及Xeloda等，并且要进一步明确联合治疗的最佳用法、用量和疗程等，以探索晚期肝癌治疗的最佳方案。另外，针对患者的个体差异和遗传多态性的存在，应该象目前已经在进行的多项研究一样，积极寻找针对不同分子靶向药物可预测疗效和毒性的分子生物学标记，找准靶点、选对患者，对特定的合适的肿瘤患者实施“量体裁衣”的个体化治疗，才有可能以最小的经济花费或代价获得最佳的治疗效果。分子靶向治疗的肝癌新时代才刚刚开始，对分子靶向治疗药物的最佳使用方法、时机、毒性反应和恰当的评价体系等方面，都还有许多空白等待开拓或填补。
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