NSCLC相关的间质性肺炎 (ILD)与肺纤维化（IPF）

引言
放疗会引起放射性肺炎以及放射性肺炎的危害，大家可能都知道。但是，靶向药或化疗引起的间质性肺炎 (ILD)与肺纤维化（IPF）或阻塞性肺炎，还没有引起大家的足够重视。甚至得了这个病，因为这个病走了大家都不知道。
       最近越来越多的患者肺肿瘤因化疗或服用靶向药引起或加重ILD与IPF，这个问题逐渐被大家认识与重视。我父亲就是服用xl184，加重了间质性肺炎，现在属于晚期，属于高度纤维化。我也很后悔没有能早期发现，所以开这个帖子，与大家交流经验，使坛友少走弯路。
1 如何判断是否有间质性肺炎或肺纤维化？
    我觉得间质性肺炎的判断有三方面：
    1 ct片子，是肺窗片子，大夫一看就知道；
    2 症状，气短，憋气，上楼很费劲；
    3 血氧量，低于90，这通常是晚期了。可以用血氧仪检测血氧量，很方便。
2 间质性肺炎或肺纤维化的特点？
    我觉得有三大特点：
    1 不可逆性。不像皮疹等负作用，一旦恶化后无法恢复。
    2 致命性。纤维化加剧，就会因呼吸衰竭而遭不幸，经常先于肺癌夺人生命。
    3 不可治性。肺癌还有很多的方法，但间质性肺炎和肺纤维化至今没有很有效的方法。
3 得了间质性肺炎或肺纤维化，怎么办？
    首先，停靶向药或化疗药，然后服用治疗治疗间质性肺炎或肺纤维化的药。
    1 抗生素和激素类药，这是通常的做法。我对这种治疗方案存一定的怀疑。间质性肺炎不是由细菌或病毒引起的，抗生素有用吗？除非是交叉感染。问过大夫，大夫也说不上123来。我觉得除非间质性肺炎伴有或引起细菌性肺炎，否则有意义吗？欢迎坛友们探讨。关于激素，我也咨询过呼吸科的专家，他说暂时有用，长期不好。还有激素会使肿瘤更加恶化。
    2 富露施，这个药，我们感觉还行，但需要更多的例子。
    3 吡非尼酮，是用来针对低中度的间质性肺炎。
    4 尼达尼布(BIBF1120)，针对晚期的间质性肺炎，即肺纤维化的。这个是去年才上市的，估计搞起来很不容易，india好像还没有出来，只能搞非正版药。主要问题是试药的较少，没有很多经验。
      我家也配合物理的方法，吸氧，每天两小时以上。
      特别注意，不要感冒！

以上观点是个人观点，仅供参考！也欢迎讨论。

以下内容源自51qiji的gexiaom，看完后很有收获，在此深表感谢！
间质性肺部疾病，间质性肺炎或肺间质性综合症，超敏感肺炎是一组快速进展，无明确临床和病理原因的肺间质性弥漫性渗出、浸润、纤维化的疾病总称。很多临床医师和研究者经常随意地使用上述名称，我们也无法在此给此种疾病一个广泛准确的解释，而只是提供一些NSCLC中ILD的诱因，发生率和诊断程序、临床预后的知识。

NSCLC中发生的绝大多数ILD都是继发的急性间质性肺炎而不是自发的急性间质性肺炎，大多数的ILD都是源于NSCLC的肺癌进展，感染，肺柱塞、心衰和治疗相关毒性。虽然缺乏文献数据，晚期NSCLC病在多次放化疗失败后X-线和CT片显示大多会有肺间质性改变，没有标准的临床方法可用于诊断NSCLC病人发生的ILD，我们必须考虑病人的呼吸道症状和肿瘤进展的情况，图1提供了诊断的一些大致线索。虽然感染肿瘤进展，血管栓塞和心衰在临床中会详细记录，但药物引起的间质性肺炎的明确诊断仍很困难，由于临床表现和组织学改变没有相关性，药物引起的肺炎的临床表现是：气短，呼吸困难，咳嗽，发热，胸痛，呼吸急促和肺捻发音，病理改变包括间质性炎症，弥漫性肺泡损伤，间质性肺纤维化，肺泡间组织化，肺泡膜透明化，组织嗜酸细胞增多，肉芽肿形成，巨细胞和II型肺细胞增生，肺泡间巨唑细胞增多，闭塞性细支气管炎等 。

此外，经常合用多种药物或多种治疗会掩盖真正引起ILD的原因，疾病本身也会使得鉴别过程更加复杂。所以，药物引发ILD大多仍是推断性而非证据性的，临床医师只能做出"可能性"的结论。

ILD最主要的诊断标准是：接触史，胸片显示的肺部渗出，CT扫描，支气管镜带灌洗的活检，排除其它肺部疾病尤其是感染和肺癌进展。检查通常可见：间质性肺炎常有小的非坏死性肉芽肿，嗜酸性细胞和淋巴细胞增多，支气管灌洗后CD4：CD8比例倒转，发热和外周嗜酸性细胞增多。

我们要强调现有的肺癌治疗方法手术、放疗和化疗均可引起肺部毒性，许多标准细胞毒化疗方案包括放疗都可在NSCLC中诱发ILD。标准的化疗药物引发ILD的机率可达5%，而接受放疗的病人更可达7%，图1显示了单个化疗药物引起ILD的机率，甚至有报道联合化疗可产生高达3%的ILD，新的靶向治疗药物如gefitinib及其类似物erlotinib（osI-774,Tarceva）和lmatinib(ST1-571,Gleevec)都可引发ILD.

对于gefitinib引发的ILD报道很多，对一个全新的药物任何情况都更容易引人注意，然而我们要考虑：第一，在全球接受gefitinib治疗的病人中ILD发生率不到1%，在日本报道的getifinib治疗中的ILD发生率为1.7%，为什么有这种差别，原因仍在研究中-主要是日本报道的大多数据称是getitinib引起的ILD都没有排除其它诱因（如感染、肺癌进展，血栓等）发生ILD的病人的病理和机制也不清楚（免疫过敏或特异性体质均有可能，并与EGFR共同作用于肺）。与安慰剂对照的随机试验显示，无论是否与化疗合用，都未发现gefitinib对肺的毒性与安慰剂组有显著差异：在二个试验中2000多名病人在6个周期投资二药细胞毒化疗后接受gefitinib或安慰剂治疗，安慰剂组和gefitinib组的ILD发生率分别为0.9%和1.1%，提示gefitinib不会提高NSCLC中ILD的发生率。

总之，现有的NSCLC的治疗手段都会产生肺部毒性，人们仍然使用它们是缘于其获益超过风险，gefitinib对晚期NSCLC病人可产生10-20%的客观缓解和40%的症状改善，其获益显著超过风险，当然对肺部的毒性我们也应密切观察。以上观点看来得到FDA的认同，因为gefitinib已被批准用于铂类或泰索帝治疗失败或不能耐受的晚期NSCLC病人。

我的总结：几个重要的知识点，仅供参考！
1 绝大多数ILD都是继发的急性间质性肺炎而不是特发的急性间质性肺炎；
2 现有的肺癌治疗方法手术、放疗、化疗和靶向药均可引起肺部毒性。
    （1）标准的化疗药物引发ILD的机率可达5%；(本以为以后不用靶向药而用化疗，这么看来化疗风险更大)
    （2）接受放疗的病人可达7%；
    （3）易瑞沙全球ILD发生率不到1%，日本ILD发生率为1.7%。
3 药物引起的肺炎的临床表现是：气短，呼吸困难，咳嗽，发热，胸痛，呼吸急促和肺捻发音，（我父亲就是这种情况）；病理改变包括间质性炎症，弥漫性肺泡损伤，间质性肺纤维化，肺泡间组织化，肺泡膜透明化，组织嗜酸细胞增多，肉芽肿形成，巨细胞和II型肺细胞增生，肺泡间巨唑细胞增多，闭塞性细支气管炎等 。

转贴一个活在当下的帖子。希望大家能有所收获。
目前医学界对ILD没有特效药，只能努力控制癌妖的发展。以下是一些缓解性治疗（转），供参考：
目前主要治疗措施为肾上腺皮质激素和免疫抑制剂，对炎症渗出病变有一定效果。
一、一般IPF患者中仅15-50%有较好反应
  1. 肾上腺皮质激素：Prednison 1-1.5mg/kg/d。维持3个月，减至0.5mg/kg/d，6个月再慢慢减量至一年。
  2. 环磷酰胺：1-2mg/kg/d(不超过200mg/d)口服，或200mg 一周2次或 1000mg一周一次，静滴。
  3. 硫唑嘌呤：3mg/kg/d
  4. 氨甲嘌呤：可用100mg每周一次口服方案
  5.D-青霉胺：先予125-250mg/d，如无反应渐加至75-100mg/d
  6. 秋水仙碱
二、肺移植
三、对症治疗：氧疗
治疗新进展：
目前认为肺内炎症效应细胞释放的因子、炎性介质刺激肺内成纤维细胞增殖，胶原和细胞外基质合成增多、沉积，导致肺泡壁及间质发生纤维化。因此，抗细胞因子作用的细胞因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞及过度分泌胶原的抗纤维化药物是治疗肺纤维化的新途径。
1. 秋水仙碱   
    具抗炎及抗纤维化作用，能抑制PMN趋化和纤维粘连蛋白和胶原的合成，可使多种酶恢复正常。
    有作者统计23例患者，使用后22%临床和肺功能改善，39%病情稳定无发展。
    秋水仙碱剂量  0.6g/d，病人耐受性良好。
2、红霉素
    具抗炎和免疫调节作用，其抗纤维化作用在于抑制PMN向肺内聚集，减少其反应性氧自由基和胶原酶的释放，从而达到治疗肺纤维化目的。一般主张红霉素用小剂量(0.25g/d)口服。
3、细胞因子拮抗剂
，PDGF、胰岛素样生长因子(IGF-1)、IL1和IL8等。目前主要集中在AM所释放的细胞因子上，如TGF-β，TNF
4. 抗氧化剂对肺纤维化治疗作用
   目前认为下呼吸道氧化失衡是IPF肺损伤机制之一，IPF中AM及PMN释放大量活性氧自由基。
    体内抗氧化剂包括酶类和非酶类氧自由基。 酶类抗氧化剂有超氧化物岐化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)及辅酶等。
    非酶类抗氧化剂有胡萝卜素类、抗坏血酸、含硫化物如N-乙酰半胱胺酸(N-acetylcystein，NAC)及植物类化合物。
N-acetylcystein, NAC
     60年代起本药作为化痰药被广泛应用于临床，近年来NAC用作抗氧化剂已逐步被重视，NAC经去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是细胞合成GSH的前体，在体内转化为GSH，还原型谷胱甘肽(GSH)及其还原酶构成肺内主要抗氧化系统。通过稳定性保护机制对肺损伤具有治疗保护作用。
   NAC用于干预肺纤维化治疗一般推荐剂量600mg
  3次/d，口服，可明显提高肺内NAC水平。
5. 血浆置换、肺移植：是IPF终末期患者治疗方法之一。

谢谢收藏备用了

感谢分享。最近发现药物引起的间质性肺炎越来越多，一旦严重，就很难治愈。靶向药不能不吃，也不能多吃，有时剂量不易掌握，陷于两难境地。

SUNRONG302 发表于 2015-1-23 09:05
感谢分享。最近发现药物引起的间质性肺炎越来越多，一旦严重，就很难治愈。靶向药不能不吃，也不能多吃，有 ...

最近又看了一些治疗贴，感觉还有很多是因为间质性肺炎走的，但是当时不知道。
其实这个问题真是需要重视。间质性肺炎一旦发现往往很严重，并且由于它的是不可逆性和治疗手段的缺乏，结果往往很不好。
所以现在最好的方法是早重视，早发现。
我的遗憾就是发现晚了一些。

ild有三大特点：
1 不可逆性。不像皮疹等负作用，一旦恶化后无法恢复。
2 致命性。纤维化加剧，就会因呼吸衰竭而遭不幸。
3 不可治性。肺癌还有很多的方法，但ild至今没有有效的方法。

加油，谢谢分享

http://baike.haosou.com/doc/5329366.html
http://baike.haosou.com/doc/5331360.html

转帖     关于特发性肺纤维化的好消息
Vargatef/BIBF1120/尼达尼布药物突破性治疗药物的地位获FDA批准
德国勃林格殷格翰公司于2014年7月17日宣布，美国食品和药品管理局（FDA）首次授予用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的药物尼达尼布*以突破性治疗药物的地位。
　　IPF是一种危害大、且具有致命性威胁的疾病。尼达尼布*是一种在研治疗药物，目前正在接受FDA和欧洲药品管理局（EMA）的注册审核。　　
对于尼达尼布在美国获得突破性药物认证的消息，中华医学会全国间质病学组组长、北京朝阳医院呼吸与危重症医学科代华平教授表示：“目前对于特发性肺纤维化的治疗，临床上尚无特效药物，FDA的认证使得尼达尼布的研发速度大大加快，有望为治疗特发性肺纤维化带来重大进展，这对广大特发性肺纤维化的患者来说是鼓舞人心的消息。”
　　FDA于2012年建立了突破性治疗药物认定机制，目的就在于推动并加速那些用于治疗严重的或危及生命的治疗方法的研发和审批进程，但前提条件是，已有早期临床证据显示该治疗方法在一个或多个临床终点方面明显优于现有的治疗方法。
　　由于进展快、预后差，该疾病的致残率和致死率极高。患者平均预期寿命为诊断后的3－5 年，或自症状出现后的4－6 年。长期以来，特发性肺纤维化与其他间质性肺炎一样，被认为是一种肺部炎性疾病。但随着对其发病机制研究的深入，治疗策略已从抗炎为主，转向对特发性肺纤维化的病理生理各个具体环节进行干预。
　　特发性肺纤维化是一种病因不明，以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最为常见的特发性间质性肺炎。目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治疗方法。该在全球范围的患病率达到14-43例/每100,000人。据此估算我国现有的特发性肺纤维化患者在60万人左右。
　　已有的两项全球性Ⅲ期临床试验（INPULSISTM-1 研究和INPULSISTM-2研究）针对尼达尼布*治疗IPF的疗效和安全性进行了评估，上述研究所获得的结果已于2014年5月份在全球性学术大会美国胸科学会（ATS）年会上公布、并在《新英格兰医学杂志》上发表。
　　尼达尼布是获得临床证据一致证实的、可通过显著减少肺功能年下降率（减少幅度达50%）从而延缓IPF疾病进展的、首个IPF靶向治疗药物。
　　该药对于疾病进展的影响进一步获得了数据汇总分析结果的支持，上述汇总分析结果显示出急性加重发生风险降低38% （p=0.08）的阳性趋势、同时显示确诊的急性加重或可疑的急性加重的发生风险可显著降低68%（p=0.005）。
　　“对于尼达尼布*能在美国被授予突破性治疗药物的地位，我们感到非常兴奋，我们希望由此能使IPF患者尽快获得这一治疗药物。目前尚无任何一种药物获得FDA批准用于治疗IPF。我们承诺与药监当局保持密切合作，从而使尼达尼布能用于罹患这一严重的、威胁生命的肺部疾病的人群。”勃林格殷格翰公司首席医学官Klaus Dugi教授如此说道。
　　关于尼达尼布
　　尼达尼布*是勃林格殷格翰公司针对特发性肺纤维化（IPF）开发的在研小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）。
　　通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布被认为有望能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。公司目前还在针对尼达尼布*作为癌症治疗选择开展临床研发工作，包括非小细胞肺癌、卵巢癌、结直肠癌和肝细胞肝癌。