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随着PD-1/PD-L1抑制剂受到越来越多的认可,包括被美国FDA、欧洲EMA一线、二线(末线)批准使用,以及被NCCN多个病种指南推荐,PD-1为代表的免疫治疗在很多患者心目中代表了希望。
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) c# D% @: ?' Y8 f! H随着使用的增加,关注集中到三点上:药物效果、副作用以及何时可以停药,而且最好是“效果好且副作用少”。$ V: c( T7 M- X7 u
- P1 v$ u2 l9 B/ |3 ^7 A" i8 G先来看一个对医学界各种说法缩写及与患者意义的对应说明图5 K. Y# V" e4 {2 }+ O
图一
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8 L- \- r% U# b& m0 Q+ vPD-1的有效率7 s3 i7 k" O9 c! Q, @% Y
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PD-1的有效率在很多病症上不是很高,有些甚至不到20%,这些很让“神药”的拥趸抓狂,对这个原理先进又让患者们漫画希望的药物来说,有效率实在是说不过去。
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- o2 n# X0 g; G2 I( b: C+ w+ U我们看下PD-1的有效率统计:% [7 @) d# y2 `
% y7 v9 ^/ _5 K% ~0 ]' b0 m9 nKeytruda的有效率
* t/ O' e5 E7 l6 x/ N4 F图二
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% }) ^/ I8 E, P7 o+ L$ |3 M+ jOpdivo的有效率3 T0 U6 P7 L) Q2 }8 Y
图三. [5 y4 @) u9 v {2 o$ F: y
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PD-1的副作用! R) X( ?* {+ S, y2 I6 }
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相比于有效率来说,PD-1的副作用就更加令人无法忍受了。虽然有效率低这个糟糕的结果是浪费,但是副作用可往往会引起不良的后果。这个可就是大大的不妙了。但是有人的说:PD-1的副作用说明药物起效了,甚至说副作用越强,说明效果越好。这个个人认为不是医学研究而是诡辩了。; g5 E/ I* X+ U! ?( ]# L% p
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今年11月,一项回顾性研究汇总了Opdivo在晚期黑色素瘤中4项临床试验的安全性数据,本研究是第一个大样本量评估Opdivo单药安全性的汇总分析。9 R e" `" _8 p+ p7 |$ e7 E; f" _
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共入组576例患者,研究中患者接受Opdivo3mg/kg,2周一次,中位年龄为61岁,中位随访时间为7.2个月,中位的Opdivo使用次数为9次。* d7 {/ N7 s* J1 s
图四
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从上表格中可以看出,纳入的576名患者中,255名患者出现副作用,比例为44.2%;而在这255名患者中,48.6%的患者都出现了缓解,比没有出现副作用的321名患者缓解率(17.8%)高出了30%,看起来相关性的确显著。0 H6 I! x! {; ]
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注意的是,研究显示,排除12周内进展的患者以后,PFS(无进展生存期)未见差异!这句话就很重要了,虽然获得缓解,可并没有让患者活得更长久。因此说,在副作用和生存期方面,我们并没有直接证据证实两者呈正相关性。$ Y( _0 K5 [, \. p
3 F$ _4 p1 B0 V1 B) \! k. n对于出现副作用,虽然网上有一些使用者自己总结的办法。但是对于有些副作用来说还是很严重的,O和K药都有三级以上、甚至四级的报告。结论就是还需要有专业的医生指导下使用。
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/ Q& x3 p0 C1 `PD-1何时停药
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1 m. V( Y* E( i- K3 l9 l7 X不管怎么说,PD-1目前仍然是很多患者最后的希望,可是这个药物的价格是在是贵(不是不便宜),那么在使用以后何时起效或者可以停药就成了最关注的问题。
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7 N% N z z; @ o2 _起效时间:2 V# ?; h* w b" w9 g
图五+ w# h" o' B) J- C' A
/ ^6 o' @9 M7 F那么何时可以停药呢?7 H$ n9 Q! v' G; q% w* M
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关于PD-1何时可以停药的问题还是一个在研究中的问题。这个有最新的数据时会找到再发出来。. Z; B( j& N6 T/ s+ J! F
) e- }: Y5 g* ^$ J6 Y8 J7 ~8 m但是看到一份PD-1因各种情况停药后,对一些肿瘤仍然有效的数据,发出来给大家做个鼓舞。
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; J P' }( j3 K2 c4 h/ j2 P使用Opdivo的患者中因不良反应而停药的患者中66%仍可持续获益 g& S) d1 a$ R1 _& f) Y
图六
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因为停药患者数量较大,所以知晓这部分患者的临床获益情况就显得意义重大。而令人惊喜的是,临床试验结果显示,因联合用药出现毒副反应而停药的一组患者中,总体反应率能达到66%之高(abstract 9518),即66%的停药患者还在持续获益,其中肿瘤的完全缓解率为20%,部分缓解率为46%,病情稳定的患者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。$ N0 F+ `& ?, ?! ]( {
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K药的完全缓解而停药的患者中97%药效依然在持续+ V6 N9 z; _; P o! N9 ~4 V
图七
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再来看看另外一个PD-1药物Keytruda停药后的数据。ASCO会上报道的另一免疫药物Keytruda的长期随访研究结果表明,KEYNOTE-001研究中患者的3年生存率为40%,中位总生存期为24.4个月,长期客观反应率为33%。在其中因为疾病完全缓解而停药的61例患者中,59例患者(97%)的药效还在继续,他们的中位治疗时间约为24个月,从治疗至出现完全缓解的时间是13个月,停药的中位时间为10个月,中位反应持续时间没有达到,我们可以认为这一完全缓解目前还在持续。
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