【癌度热点】肝癌患者二线治疗有药啦！

肝癌患者二线治疗有药啦！

肝癌一直没有特别好的药物，癌度之前做过梳理，肝癌的唯一获批的靶向药物是索拉菲尼。

任何药物都有耐药的问题，假如索拉菲尼耐药以后该怎么办？

索拉菲尼并不是所有肝细胞癌患者都适用，如果不适用，其他的可选药物是什么呢？

现在我们终于等到这么一个答案

一项评估索拉菲尼治疗期间疾病进展的肝细胞癌患者使用瑞戈非尼的疗效和安全性的三期临床试验，提示肝细胞癌患者二线使用瑞戈非尼有治疗优势。（Lancet.2016年12月5日在线版）

肝癌是世界上的第六大常见癌症，也是癌症相关性死亡的第二大主要原因。每年会新确诊超过78万例肝癌（其中中国39.5万例以上、欧盟5.2万例，美国3万例），该发生率还在不断攀升。而肝细胞癌（HCC）是最常见的一种肝癌形式，约占世界范围内总肝癌病例的70-85%。

目前，对于晚期肝癌患者来说，主要治疗手段是介入、射频等局部治疗和化疗靶向等全身治疗为主。癌度早先就肝癌的基因突变及靶向用药进行了梳理（点击阅读：【癌度科普】肝细胞癌的基因突变和靶向药物），指出肝细胞癌（HCC）的基因突变比较复杂，所以要避免盲试靶向药物。同时，在癌度APP上，来自山西医科大学第一医院主任医师贺博士也对原发性肝癌做了详细梳理，大家可以下载癌度APP观看，更直接生动哦！

作为FDA唯一批准上市的肝细胞癌靶向药物，索拉菲尼（多吉美）的临床数据显示使用索拉菲尼的患者中位总生存期为10.7个月（安慰剂对照是7.9个月），索拉菲尼降低了31%的相对死亡率。亚洲临床试验数据是总生存期6.5个月（对照安慰剂是4.2个月）。

使用索拉菲尼的副作用是手足皮肤反应（8%-16%），腹泻（8%-9%）、体重减轻、疲劳、低磷血症，同时要求患者必须具有较好的肝功能。
对于服用索拉菲尼出现治疗期间进展的肝细胞癌患者，又该何去何从？

近期柳叶刀报道的一项关于瑞戈非尼二线治疗肝细胞癌的III期临床试验带来了希望。

这项在21个国家的152个医疗机构开展的试验，在2013年5月14日至2015年12月31日期间，对567例接受治疗（瑞戈非尼374例，安慰剂193例）后的数据进行分析，显示瑞戈非尼治疗后，改善总生存的风险比为0.63（95%CI 0.50~0.79；单侧检验，P＜0.0001＝，中位生存期为10.6个月（安慰剂组为7.8个月）。请见下图为证，红色曲线是瑞戈非尼，蓝色的曲线是安慰剂。可以看到OS和PFS等，瑞戈非尼都显著优于安慰剂。



本研究中瑞戈非尼的安全性与其在其他胃肠道恶性肿瘤中的安全性一致，没有新的安全性问题。不良事件发生率为100%（安慰剂组为93%），其中最常见的3~4级治疗相关事件为高血压（15% vs 5%），手足皮肤反应（13% vs 1%），疲乏（9% vs 5%）和腹泻（3% vs 0）。88例（50例 vs 38例）患者死于5级不良反应事件，其中研究者认为瑞戈非尼组以及安慰剂组分别有7例（2%）和2例（1%）与药物相关，包括安慰剂组的2例肝衰竭患者。

说到瑞戈非尼，是FDA批准用于单一疗法治疗难治性转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤的一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，被批准时同时带有黑框警告，指出可能有严重或致命性的肝毒性。

尽管如此，与其他瑞戈非尼试验相比，本研究中瑞戈非尼组的肝相关不良事件和肝衰竭的发生率并不高，仅有两例由于肝衰竭引起的药物相关死亡，还是发生在安慰剂组。这可能是因为瑞戈非尼与索拉菲尼的不良事件曲线有重叠，使得瑞戈非尼的作用得到改善。

同时，虽然瑞戈非尼导致的治疗中断率和剂量降低率（54％）高于安慰剂组（10%），但是治疗的中位时间也更长。并且对两组受试者运用肝胆癌患者的生活质量进行测评，二者在临床上没有显著差异。

此项研究是肝癌用药的一大进步，在此之前，所有关于肝癌的二线试验都以失败告终。但现在我们有了一个有效的二线治疗药物，这对患者来说是一个好消息，也将进一步促进该领域的治疗进展，对生物标志物的分析或许将进一步扩大可能从这一治疗中获益的患者亚群。

该项研究提示，依次使用两种多激酶抑制剂部分重叠的靶标，在HCC的治疗中显示生存益处，这对其他难治性肿瘤提供了新的思路。

但值得注意的是，本研究虽然带来了希望，但也存在限制性，因为是在索拉菲尼治疗期间进展的患者中开展的试验，所以对于不耐受索拉菲尼的患者而言，瑞戈非尼的效果如何仍无可知。

对于肝癌来说，未来的试验应该是探索索拉菲尼或瑞戈非尼治疗失败或不耐受后，瑞戈非尼与其他药物组合的全身治疗及三线治疗的效果。

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