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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy7 m: _6 m0 X' ~* h+ a8 l7 N
Cancer Discov. Aug 2015 9 y- l) V4 a) S# G3 U
摘要 4 o- S2 Z- [' ^0 w1 C- }0 l
1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍
; h5 v5 U9 f2 [* x2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好
+ Q3 X( ?9 ]1 g- W6 u! g3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
/ ~7 p+ j9 |. {4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础
2 r2 V! O0 H0 U" p) `5 s背景
9 J; M5 q- E* X4 _, g! W; R0 @% r# ~1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
. _ \7 s5 c& U; k' i+ N2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
8 r8 @* D, p/ f6 }8 g3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变
0 ~! j0 p Y6 ]6 P, I. e
, W$ j: S% G% m: G& N0 FMulti-tumor regions
! Z8 j2 x) [0 e9 T6 e. v& `( R; m! w方法
f: w- B9 B8 A0 V5 Y e( y
) J+ n. z# r% b$ G7 Z结果——体细胞突变的瘤内异质性6 x" h a# a+ G% p$ P0 S( d" j8 @
以EAC005患者为例
6 Y: ]7 B( ~/ u! i3 c# f! [7 a对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： 1 P/ e/ X) t( Z9 e3 T' a; r( H
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位 $ ~& O6 z) ]$ y
2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
& O6 ?, W P3 [# h8 n3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位
5 K/ f0 k$ l0 q/ b9 L, h4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位
* S& I2 l3 V' Y- ^% `7 t1 o- b后三类均属heterogenous突变
9 Y5 i O9 W0 T0 T3 j
; m+ ?3 H# _* Y其余7例患者的进化分析
& ~! s! j1 \& C, X
2 Q) X- `, f0 i
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。
8 o' r [8 E) S4 E* c
& ^& h) e$ B" t9 z5 j, L# B% l为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。
0 O" F. _) f( j7 ^5 c% y
% P Y& S1 l6 P7 m9 ^8 |结果显示：
' E" M9 H# ~0 A3 S' \1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 % i0 l2 [! t/ {( e' K" j- n! Q
2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近
~7 d) O0 |0 ^, x
( y* x& R4 O8 Q. Q, X3 a5 fM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
' i: O$ ?7 t* v; R1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
: t: m* v8 p4 D/ ~4 M h2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 5 k# d) t8 s2 |6 S g" K
结果——突变频谱的时空解析 ) O3 v( ~ ]4 n5 P) Q
" }8 [7 h' |' |" f/ W- F8 [2 c" nTrunk代表早期突变；Branch代表晚期突变 & e9 k' Q" m( T5 j Q G5 \6 F
结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少 / c# k f1 G! U% K, k( i
5 [( ?" J V2 _/ i
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多 " g) s$ q4 b$ r/ ~+ G, w V+ b( F
3 Z4 e6 d7 B2 _* ~% p
本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 : ? x. x \( K: q3 S
讨论/ v/ u/ X# Q' a. H2 M) H, \- g/ q
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部 D1 F% g7 ]& ~" h& C
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 $ f$ a* R* Q" Z2 Q2 ]9 f
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点
) O5 G Y _, g+ t) G( E4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 + l3 X9 j \/ C" Q+ v% ?' a' j
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