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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy+ k: n6 c, V* r# Q1 P
Cancer Discov. Aug 2015 . Q9 o1 N: k( u+ x
摘要
' b, K2 B4 o6 Z- |, I8 F" U! i1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 , h/ k' I8 l i/ k- ?+ t, n
2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好
9 A/ ^# ^- |9 Y3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
! A( l; m4 l; x6 i5 j+ t7 J7 `, s4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础 6 S9 u- |1 X# k$ l6 T$ A @
背景
* K) ^- R% m0 o0 H1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
2 Z, q' B* ]* R$ R. ^( S0 b2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
. p* c9 u5 v: {3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变
; @5 K4 {/ _- E* [
6 j) s5 V' s9 E, ]Multi-tumor regions . ^6 m: N- L1 I/ J
方法. @ t4 s6 X3 z$ t
& b c. _* O6 `; g
结果——体细胞突变的瘤内异质性
# E- p9 Z h3 P4 m$ \5 M
以EAC005患者为例 4 j. T0 i% M, O: ~1 z) z
对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类： % F/ \% j7 L9 i3 L, h5 z
1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位
, }1 e: ~+ s# V E" C1 R9 \2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
1 C7 e. @+ z" X: f: j: F/ l3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位
$ K: r. B8 R1 s7 U9 v9 v4 U* M, {4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位 $ k0 `4 b; y' v( N! w0 S/ x9 s
后三类均属heterogenous突变 % Z5 G' o$ S. Z. i- j. m2 G1 u
0 ~5 q) h* V! k- E
其余7例患者的进化分析 : r. s/ [& J M0 J0 h- ?
/ X7 A8 D# k) i9 R* G! o/ o
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。 , K0 |3 t3 s+ k3 @$ L0 |8 r7 u
5 j! J0 J* b4 u
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。
7 S2 ^) D' d8 ~. [! ]- a$ [
: s" v) b' q4 e, l结果显示： ; @# B4 W) V3 Q$ n
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
2 Z$ s7 Q d! g- Z2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近
( l5 U' j. f, N' w$ L# x$ E. _
$ ]3 j ~4 f3 B3 B+ F' V) p% }M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
/ r `: b" S& X! h$ Q: ^1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
" T- J/ J& W% J8 |& a( U( H2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
, O9 H1 X0 l" e0 G2 V结果——突变频谱的时空解析
6 B% L3 j7 U, {7 ~
& j ~& I; i5 P/ X f: X3 HTrunk代表早期突变；Branch代表晚期突变
8 j9 F/ \9 p$ S, M0 Z结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少
8 Q6 L E0 i: G; u& L( Z
t5 Y- J) I& O
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多
- o, k7 n# f" z# f( j
, @+ K+ @% q. v' k) y$ L+ N本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
% c6 h0 e* w0 J+ S讨论' ~" s* O/ n( }& k9 A$ E: _& I
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部
3 a$ k+ U9 V" F6 N2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
) `, B i! u- g \3 `8 n3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点 * E# G# S0 e6 j: r
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 & Q8 O' K& W1 x" |
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