抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌临床研究进展-1

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Keywords: 免疫检验点, PD-1/PD-L1, 单克隆抗体, 肺肿瘤
肿瘤的免疫治疗已有200多年历史，但一直未能成为主要的治疗手段；近几年，针对免疫检验点(checkpoint)的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展，尤其在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种肿瘤的治疗中显示出很好的疗效，初步实现了利用免疫方法治疗肿瘤的梦想。其作用机理简述如下。一般情况下，T细胞的活化需要两个信号[1]，T细胞的免疫应答受到复杂的抑制信号(又称为“免疫检验点”)的调节，从而防止发生不可控制的免疫反应甚至是自身免疫性疾病。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和程序性死亡分子1(programmed death-1, PD-1)表达在T细胞表面，同属于抑制性共刺激分子，在免疫系统中扮演着类似“刹车”的角色[2]。CTLA-4可与T细胞表面的活化共刺激分子CD28竞争结合配体CD80和CD86，在T细胞活化的早期发挥抑制作用(24 h-48 h内)。因CTLA的配体(即CD80和CD86)只表达在抗原递呈细胞上，而非肿瘤细胞表面，因此CTLA-4抑制T细胞活化发生在次级免疫器官(淋巴结)内，而不是肿瘤微环境中。同时CTLA-4主要表达在CD4+ T细胞而非CD8+ T细胞，CTLA-4单抗的抗肿瘤作用可能是通过增强CD4+ T细胞间接促进CD8+ T细胞的功能[3, 4]。PD-1作为另一个关键的抑制性共刺激分子，其表达滞后于CTLA-4。PD-1的配体包括PD-1配体(PD-1 ligand, PD-L1)和PD-L2。PD-L1主要在免疫细胞(如肿瘤浸润淋巴细胞)和上皮细胞(如肿瘤细胞)上诱导性表达(如细胞因子干扰素γ的诱导)，而PD-L2只在APC细胞上表达。因此，不同于CTLA-4的是，PD-1的配体PD-L1在肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达，而不是在抗原递呈细胞上，因此PD-1/PD-L1抑制T细胞活化主要在肿瘤微环境中[5-7]。目前，在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点抑制剂有抗PD-1(nivolumab, pembrolizumab)和PD-L1单抗(MPDL3280A和MEDI-4736)，这些药物已经在肺癌的某些领域取得成功，相关的临床及基础研究仍在如火如荼进行中。现将这方面研究情况综述如下。
1. 抗PD-1单抗的疗效
抗PD-1单抗主要阻断PD-1受体与它的配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)相结合，从而解除T细胞活性受抑制的状态，促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。抗PD-1单抗的代表性药物有Nivolumab和Pembrolizumab(MK-3475)。

Nivolumab是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。Ⅰ期剂量范围扩展的代列研究评估了Nivolumab在296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者129例，54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗，患者随机接受Nivolumab 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，三个剂量等级中的一个，每2周1次[8]。122例NSCLC患者可评价疗效，缓解率(overall response rate, ORR)为17.1%，1年、2年和3年生存率分别为42%、24%、18%，总生存期(overall survival, OS)9.9个月[9]。进一步分析显示，在所有患者中，3 mg/kg剂量组ORR最高，达32%，OS最长，为14.9个月，因此3 mg/kg被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鳞癌患者的ORR分别为33%和12%，而两组OS无明显差异。在该研究中，42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞PD-L1的表达，PD-L1表达阳性患者的ORR明显高于阴性者(36% vs 0%, P=0.006)，初步提示肿瘤细胞PD-L1的表达可能与ORR存在相关性[16]。接下来的全球多中心、单臂Ⅱ期临床研究(CheckMate 063)评价了nivolumab治疗晚期、经治的肺鳞癌患者，共纳入117例至少接受过二线化疗后进展的晚期患者，患者ORR为14.5%，中位至起效时间为3.3个月，中位疗效维持时间为6.0个月[10]。在2015年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)会议上同时报告了多项nivolumab治疗肺癌的临床研究。针对鳞癌的Ⅲ期随机对照研究(Checkmate-017研究)共入组272例患者，在二、三线治疗中比较nivolumab与多西他赛，nivolumab组的OS明显好于化疗组(9.2个月 vs 6.5个月，HR=0.59，P＜0.001)，无进展生存时间(progression-free survival, PFS)(3.5个月 vs 2.8个月，HR=0.62，P＜0.001)和ORR(20% vs 9%，P=0.008, 3)均有明显提高，但PD-L1的表达与疗效及预后均无明显相关性[11]。Checkmate-057研究则在582例含铂双药方案化疗失败的非鳞型NSCLC中进行，同样观察到nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛；与Checkmate-017研究大相径庭的是，在该研究中，PD-L1的表达能明显预测nivolumab的疗效，即使PD-L1的阳性表达在最低水平时(≥1%)[12]。日本学者报道了nivolumab治疗亚裔患者的Ⅱ期研究数据，111例晚期复发NSCLC患者中，鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为25.7%和19.7%[13]，其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有nivolumab一线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期研究，入组52例鳞型及非鳞型NSCLC，ORR 21%，中位OS 98.3周，PD-L1表达阳性患者的ORR高于阴性者(31% vs 10%)，但两组OS未见差异[14]。在小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的Ⅰ期/Ⅱ期研究中(CheckMate 032)，nivolumab联合或不联合ipilimumab(一种抗CTLA-4抗体)治疗复发SCLC 86例，联合组与单药组的ORR分别为18.0%和17.4%，PD-L1的表达与疗效无关[15]。至此，nivolumab在经治晚期NSCLC(包括鳞癌及非鳞癌)中的疗效均得到充分肯定；在晚期NSCLC的一线治疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA已于2015年3月批准nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞型NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续，如用于一线治疗，与化疗比较能否胜出？Nivolumab能否与其他治疗手段及治疗药物联合应用？PD-L1的表达能否预测疗效？如何联合两种免疫检验点抑制剂等等。

Pembrolizumab(MK-3475)，是另一种人源化IgG4-κ型单克隆抗体，高选择性阻断PD-1，其作用机理类似Nivolumab。Ⅰ期研究(KEYNOTE-001)入选了495例局部晚期/晚期的NSCLC患者，初治101例患者，经治患者394例；Pembrolizumab的治疗方案为2 mg/kg或10 mg/kg，每3周，或10 mg/kg，每2周，分为研究组182例，验证组313例，用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达；结果显示ORR 19.4%，初治及复治患者的ORR分别为24.8%和18.0%，mPFS 3.7个月，mOS 12.0个月[16]。PD-L1表达阳性患者的ORR 45.2%，mPFS 6.3个月，中位生存时间未达到，均明显好于PD-L1表达阴性患者；结论认为pembrolizumab在晚期NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性，PD-L1(+)能预测疗效[17]。在2015年的ASCO会议上还报道了pPembrolizumab的一系列探索性研究。Pembrolizumab联合含铂两药方案一线治疗Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC(KEYNOTE-021 CohortA和C组)，总共入组44例患者，Pembrolizumab分别联合泰素+卡铂及培美曲塞+卡铂，ORR分别为30%和58%[18]。在KEYNOTE-021 CohortD组研究，初步评估了两种免疫靶向药物的联合，Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗晚期复发NSCLC，11例可评价疗效的患者中，1例完全缓解(complete response, CR)(9%)，5例(45%)PR，所有患者疾病稳定≥6周，初步显示联合治疗有很强的抗肿瘤活性，毒性可耐受[19]。一项小样本研究针对无症状、未经治疗NSCLC脑转移患者，用Pembrolizumab治疗10例患者，颅脑病灶的ORR达44%[20]。Ott等[21]报道了KEYNOTE-028研究的初步结果，入选化疗失败的PD-L1(+)的广泛期SCLC患者，目前有20例患者接受治疗，ORR 35%，有效者疗效持续时间已超过16周。这些小样本研究为Pembrolizumab治疗适应症的拓展打下了良好的基础。目前正在开展的大型临床研究有：Ⅱ期/Ⅲ期临床研究(KEYNOTE-010)随机比较Pembrolizumab与多西他塞二线治疗晚期NSCLC；Ⅲ期随机对照研究(KEYNOTE-024, KEYNOTE-042)比较Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗PD-L1阳性的转移性/晚期NSCLC患者。
2. 抗PD-L1单抗的疗效
MPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4型抗体。Ⅰ期研究入选277例不能治愈的各种晚期肿瘤患者接受MPDL3280A单药治疗，全组有175例患者可评价疗效，其中，NSCLC 53例，有效率23%，mPFS 15周，吸烟亚组患者的有效率明显高于非吸烟者(42% vs 10%)。检测治疗前样本中肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)的PD-L1表达，结果显示，在NSCLC患者中，PD-L1表达3+患者与阴性患者的ORR分别为83%和20%(P=0.015)[22]。2015年ASCO会议上报道了一项Ⅱ期随机对照研究，比较MPDL3280A与多西他赛二、三线治疗晚期NSCLC(POPLAR研究)，287例患者入组，与化疗相比，在肿瘤细胞或TILs的PD-L1阳性表达者，MPDL3280A明显改善患者的ORR、PFS及OS，TILs及肿瘤细胞的PD-L1阳性表达者更能从治疗中获益[23]。另一项Ⅱ期研究用MPDL3280A治疗PD-L1(+)的Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC(FIR研究)，分为3个治疗组，第1组为初治患者，第2组为二线及以上的无脑转移患者，第3组为二线及以上的合并无症状脑转移患者，共入组138例患者，114例可评价疗效，初治及经治患者均有良好疗效，PD-L1(3+)患者有更高的ORR[24]。Horn等[25]报道的Ia期研究，入选88例复发晚期NSCLC患者，同样证明PD-L1(3+)患者的ORR明显高于其他患者(45% vs 14%)。从MPDL3280A的相关研究不难发现，PD-L1阳性表达是预测缓解率的良好指标，高表达患者(3+)的有效率可高达45%-83%[23-25]。MPDL3280A的相关后续研究基本定位在PD-L1阳性表达患者，目前有多项Ⅱ期、Ⅲ期临床试验仍在进行中。

MEDI-4736是另一个IgG1-k型抗PD-L1单抗。2014年ASCO会议上报道了其治疗多种肿瘤的Ⅰ期临床研究，共有346例晚期肿瘤患者参加了扩展性临床研究，其中NSCLC患者143例，在多种瘤种观察到疗效[26]。2015年ASCO会议报道了MEDI-4736治疗经治晚期NSCLC患者198例，非鳞癌116例，鳞癌82例，MEDI-4736剂量10 mg/kg，每2周1次，149例可评价疗效，ORR 14%，疗效持久，PD-L1阳性患者ORR 23%，鳞癌患者的ORR高于非鳞癌(21% vs 10%)[27]。其他的一些抗PD-L1单抗，如Avelumab(MSB0010718C)亦在NSCLC的治疗中崭露头角[28]。这些研究结果提示抗PD-L1单抗治疗晚期NSCLC疗效明显，耐受性良好，PD-L1(+)患者似乎有更好的治疗效果。

综上所述，在晚期、经治NSCLC，无论是抗PD-1单抗还是抗PD-L1单抗均表现出不错的疗效；与标准二线治疗多西他赛相比，在不良反应及疗效上均体现了优越性；各种单抗之间的疗效差距不明显(表 1)；主要的差异体现在不同单抗对PD-L1表达的反应性不一，需要进一步深入研究。

3. 抗PD-1/PD-L1单抗的不良反应
Nivolumab的Ⅰ期代列研究显示全组患者药物相关的不良事件(adverse events, AEs)总体发生率为41%，3级/4级药物相关的AEs发生率为14%，主要包括：胃肠道反应、肺炎、皮肤反应等，其中3级/4级肺炎发生率为1%，有3例患者死于肺毒性(2例NSCLC，1例结肠癌)[8]。长期安全性观察显示，肺癌组有3例(2%)患者出现治疗相关死亡，均为药物相关性肺炎[9]。在Ⅱ期研究中观察到17%患者发生3级/4级治疗相关的AEs，包括乏力、肺炎和腹泻；2例治疗相关死亡，其中1例死于肺炎[10]。让人欣慰的是从大样本的Ⅲ期随机对照研究(Checkmate-017研究)中观察到nivolumab安全性良好，与药物相关的3度/4度AEs发生率仅为7%，无治疗相关死亡[11]。从CheckMate 032研究中观察到，如果将Nivolumab与Ipilimumab联合，可能会有更高的AEs发生率[15]。同为抗PD-1单抗的Pembrolizumab(MK-3475)，其不良反应谱及发生率与Nivolumab类似，≥3度的AEs发生率为9.5%，其中肺炎发生率1.8%，1例肺炎(0.2%)患者死亡[16]。抗PD-L1单抗MPDL3280A在Ⅰ期研究中显示有13%的患者出现3级/4级治疗相关的AEs，主要是疲劳、腹泻、高血糖、缺氧，肝酶升高等，未观察到3级-5级的肺炎[22]。MEDI-4736的Ⅰ期研究中，≥3度的AEs发生率仅为6%[27]。相比抗PD-1单抗，抗PD-L1单抗的耐受性似乎更好，这与其保留了PD-L2通路的活性有一定相关性。纵观抗PD-1/PD-L1单抗的不良反应，与单药的标准二线化疗多西他赛相比[11, 12]，总体不良反应发生率明显下降；但不良反应发生谱差异大，前者基本与免疫激活相关，所以在临床应用中需要仔细观察，全程管理。