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《细胞》子刊：癌细胞变正常细胞！他们怎么做到的？
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近日，《细胞》出版社旗下的《Cancer Cell》杂志发表了一篇极为吸引眼球的论文。来自瑞士的一支科研团队发现，一种抗癌药和一种糖尿病药物的组合，竟然能把乳腺癌细胞变成脂肪细胞，有效抑制癌症转移。9 ]" S; B- c+ N% J- Q* c+ M. V+ [
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7 h8 u0 o: }2 P2 y7 B; }- K在知道他们的研究内容前，你需要先了解这个问题：- K4 x- R$ Y0 V2 @
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癌细胞是如何转移的？9 K5 P3 h5 w, p9 Y$ n) o" T9 [
当你割破手指或胎儿长出器官时，上皮细胞开始变得不那么像“自己”，变成一种叫做间充质的干细胞，然后再转化成身体需要的任何细胞。0 `: ?8 d, t+ j& b( @
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这一过程被称为上皮-间充质转化（EMT），其逆过程称为间充质-上皮转化（MET）。
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EMT和MET贯穿于肿瘤的侵袭转移过程，是研究肿瘤侵袭转移机制的热点领域。
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当肿瘤细胞发生EMT后，癌细胞具有类似于“干细胞”的特质，有潜力转化成多种细胞类型，其细胞间粘附降低，运动和侵袭能力增强，利于肿瘤细胞脱离原发病灶，进入周围血管或淋巴管系统，这是成为肿瘤远处转移的前提。" M$ q8 t# t( T7 E! [
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在微环境影响下，已经发生EMT转变的肿瘤细胞会逆转恢复上皮表型，重获粘附能力，利于肿瘤细胞的“归巢”和增殖，形成转移灶。$ U% h0 u% e1 ^! J
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然而整个EMT的过程是相当复杂的，EMT可以通过多种信号通路激发，并且可以与胞内的EMT下游信号通路中参与该过程的转录因子共同组成一个复杂又意义重大、包含有多个正反馈回路的信号网络。( r) Z3 D" Y- w& J. J. \8 M
$ S/ O4 i# z* A: X* o4 I8 H这个复杂的相互作用网络确保了细胞在EMT转换后所获得的间质细胞表型能够稳定的表达。: q, G2 |& `2 f. K
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发生EMT后，具有“干细胞特性”的癌细胞能否转化成安全、无害的细胞呢？" y6 \9 D5 w$ f. ?8 s. K* {) v C, w
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科学家们尝试让癌细胞转化为脂肪细胞。一方面，脂肪细胞不会分裂，比较安全。另一方面，对于脂肪形成的通路有着较好的理解，也有一些现成的方法可以促进脂肪细胞的转化。
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% P0 M' [* ~% _5 ?4 j) \TGF-β（转化生长因子-β）被认为是在发育过程、癌症以及其他病理状态下诱导EMT最重要的因子。在尝试了多种药物方案后，研究人员发现，糖尿病药物罗格列酮和骨形态发生蛋白-2（BMP2，属于TGF-β超家族）共同作用下，癌细胞能高效的转化生成脂肪细胞。- y7 X& \) o/ R0 |, l
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癌细胞被诱导为脂肪细胞的方法
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TGF-β信号通路在EMT/MET过程中，会抑制脂肪细胞的转化，而BMP2在此过程中，通过细胞周期调控主要影响了脂肪细胞的生成。: L* o" g+ j9 g9 b3 x# n
* t. y$ x& L' l9 F8 W. x这些都帮助研究人员指向了另一个关键蛋白MEK（MAPK/ERK激酶），他们发现，如果能够抑制MEK的功能，就可以促进脂肪细胞的形成。幸运的是，早在2013年，美国FDA就已经批准了一款叫做曲美替尼（Trametinib）的MEK抑制剂上市。
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( I& { S. \, |9 m$ p, w他们在小鼠体内引入了表达绿色荧光蛋白的人类乳腺癌细胞，这些癌细胞很容易转移到肺部。: a7 n8 t/ Q1 p& G3 H; O8 {% Z
, z, _" }/ z( b. z$ w1 Q! K随后，研究人员们给这些小鼠使用了四种不同的治疗方案：安慰剂单独疗法、罗格列酮单独疗法、曲美替尼单独疗法以及罗格列酮 +曲美替尼组合疗法，并评估四种不同治疗方案对于肿瘤生长和转移的抑制效果。
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0 l, L6 ]6 g" U3 R! S; [ p研究表明，接受曲美替尼单独疗法或组合疗法治疗的小鼠，肿瘤体积都出现了明显缩小。这并不令人奇怪，毕竟曲美替尼本身就是个抗癌药。然而接受了组合疗法的小鼠，肿瘤的侵袭性出现了显着降低！病理切片结果也表明，相比对照组，组合疗法几乎“完全杜绝了转移的发生”。
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联合治疗在一直肿瘤侵袭性方面有很好的效果5 k. o1 \6 E. ^ @( x! U
p7 X6 H9 T$ _4 W1 @" o本研究的通讯作者Gerhard Christofori教授说：“这些处于EMT阶段的乳腺癌细胞不仅能分化成脂肪细胞，还彻底停止了增殖。从我们的长期组织培养结果来看，那些由癌细胞转化而来的脂肪细胞不会再变回癌细胞。”* C; K% U' P1 z8 Z! p( \
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: J8 j& m' x. H- [8 E在组合疗法的作用下，癌细胞被转化为了脂肪细胞
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关于这一疗法，它有望阻止肿瘤对常规化疗产生耐药性。同时，研究小组正在研究这种疗法是否能与化疗结合使用，以及它是否适用于其他类型的癌症。' @0 u- n* N! Y& {4 I' M
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需要注意的是，这一疗法目前仅在小鼠实验中得到了验证。我们期待早日看到人类试验的积极结果。
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\8 S1 f- P/ w* S( f参考资料：7 a" J, ]' n5 {6 v' S
1.Gain Fat—Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.12.002
+ x; M2 [$ H0 k* {* [5 W2.Lamouille S, Xu J, Derynck R. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014 Mar;15(3):178-96- j- P. }8 F$ S7 I3 V4 h* L
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