癌症寡转移未必“没救”——合并放疗及全身性治疗仍有长期控制的可能

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《癌症寡转移未必“没救”——合并放疗及全身性治疗仍有长期控制的可能》

沈女士是一位不抽烟、勤俭的客家妇女，常年下背酸痛的问题近日加剧，某日双脚突然无力、解尿困难，急送至邻近医院就诊。检查发现了肺肿瘤合并脊椎及脑转移，且病灶严重压迫腰椎脊髓，因此立即接受了手术以减缓脊髓压迫、抢救神经功能。术后虽然下肢力气有所改善，但面对突如其来“癌症已扩散”、一诊断即为所谓“末期”这样的消息，一家人惶惶不安。

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癌症确诊后，沈女士转诊至长庚医院接受后续治疗，经肺癌多专科团队讨论后，因是肺腺癌且具有特定基因突变，建议靶向治疗，并针对已造成神经压迫的腰椎及脑部肿瘤进行放疗。然而病患与家人却担忧，甫动完手术，身体承受得住接踵而来的各项治疗吗？经医师详尽解释靶向治疗的副作用较过去化疗减少许多，且更为有效，而使用新一代的调强放疗技术，可将腰椎附近的肠胃道、肾脏以及脑部负责记忆功能的“海马回”保护住，大幅降低副作用风险，治疗过程就像照X光检查，不会有任何感觉，且能同时增强肿瘤的剂量，更有效清除肿瘤。沈女士听了安心许多，并配合医疗团队逐步完成了各项疗程。治疗后数月，CT扫描发现腰椎与脑部的肿瘤都已消除，唯独肺部仍有一颗2.3厘米的残余肿瘤，仍具有高度活性，因此，团队建议对肺肿瘤进行立体定向消融放疗(SABR)，此肺肿瘤亦成功清除。沈女士罹癌至今已超过三年半，目前定期回诊没有任何复发的迹象，前阵子参加儿子婚礼，家人平安团圆场面甚是动人，回想起初诊断时面对死亡威胁的恐惧，曾经万念俱灰，一家人忧心忡忡，而三年后竟能恢复健康，陪着儿子步入人生下一阶段，不禁热泪盈眶，对于医疗的进步怀有满满的感激。

针对“已扩散”的癌症，过去医界普遍认为手术、放疗等局部治疗仅适用于“症状缓解”，对长期控制是“无效”的，即便转移病灶不多，仍以全身性“药物治疗”(如化疗、靶向治疗等)为主。但事实上“药物治疗”通常仅能暂时压抑肿瘤一段时间，治愈机率渺茫。随着放疗科技的进步，调强放疗可以更精准地给予肿瘤高剂量照射，并降低副作用，越来越多研究证实，对于肿瘤转移病灶较少的“寡转移”病患，“药物治疗”疗程中加上放疗，可大幅改善肿瘤的控制机率，延长病患存活，颠覆了过去的认知。

寡转移病患药物疗程中加入放疗可有效延长存活

“寡转移”一般定义为肿瘤转移部位小于5处，近期美国放肿医学会(ASTRO)公布了一项划时代的跨国临床试验成果(SABR-COMETtrial)，该研究收入了患有少于5处远端扩散的“寡转移”癌症病患，将这群患者随机分配至“药物治疗”或“药物治疗及放疗”这两个组别，其中“药物治疗”组的病患接受当前最新的化疗或靶向药物，而另一群分配至“药物治疗及放疗”组的患者，除了接受化疗或靶向治疗外，还对每个肿瘤逐一进行立体定向消融放疗(SABR)，以强化肿瘤的控制。而结果发现，在仅接受“药物治疗”的组别，一半病患在6个月内即发生癌症恶化，所有的患者在三年半内肿瘤皆产生复发，无一幸免，然而“药物治疗及放疗”组的病患，肿瘤控制的时间“倍增”了，病患的无恶化存活期延长至12个月，并有16%病患追踪长达五年癌症不曾复发。更重要的是，药物治疗加上放疗大幅延长了病患的平均存活，从28个月提升至41个月，增加长达13个月的平均存活，“药物治疗及放疗”组有高达46%的5年存活率，反观对照组的“药物治疗”组，仅24%的病患仍存活。

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这份研究结果令医界感到相当振奋，现今许多癌症新药，研发耗资甚鉅，却也仅能为这群“已扩散”的病患延长2-3个月的平均存活，而这些新药的药费经常动辄数万甚至数十万人民币，且还需冒着许多全身性副作用的风险，即便是最新的免疫新药(如PD-1、CTLA-4抑制剂)，也仅有2-3成病患能有疗效。然而放疗是行之已久、安全性已知的治疗方法，其治疗费用相对较低，在大陆也多为医保所给付，但却能为病患增加长达13个月的平均存活，甚至有16%病人能获得近乎“治愈”的长期控制，这项的研究证实了，放疗对于“寡转移”肿瘤是相当“有效”的治疗方法，美国国家综合癌症网络(NCCN)在2019年最新版临床实践指南更将放疗列为肺癌“寡转移”的标准疗程，显示放疗确实可大幅增进肿瘤的控制机会，实为患者的一大福音。

以病患为中心的“团队医疗”乃是治疗成功的关键

现今癌症治疗，除了少数早期、特定癌别可单用手术、放疗或化疗治愈，多数癌症需结合多科医师专长，为病患争取最大的根治机会，而肿瘤“寡转移”即是典型的例子。由于肿瘤在成长过程中混杂了各式突变，最后常由性质各异的癌细胞群体组成，因此，传统“药物治疗”虽可杀死多数癌细胞，但只要身体仍有些微对药物具抗性的癌细胞存在，这些残存的癌细胞就有办法“卷土重来”，导致肿瘤复发，这也是为何许多病患接受化疗或靶向治疗，肿瘤一开始缩小，但一段时间后又再度长大，抑或是有些肿瘤缩小、有些则不动如山，而放疗或手术却能补强“药物治疗”的缺点，趁肿瘤缩小时，放疗对残存的肿瘤“趁胜追击”，或对药物反应较差的部位给予局部加强，且能同时增进病患体内对抗肿瘤的免疫反应，因此大幅提升了肿瘤的控制机会。此外，对于结肠癌肝脏“寡转移”的病患，过去研究亦证实手术将肿瘤切除，可改善癌症控制、延长存活，诸多研究证据却再阐明，多科合作（mdt）乃是“寡转移”治疗的成败关键。

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除了肿瘤、放疗及外科等第一线医师的密切合作外，病理、核医、影像科等医师的准确诊断，也都是至关重要的环节，特别对于病情较复杂的“寡转移”患者，如何清楚界定每个肿瘤所侵犯的范围、无所遗漏地找出所有病灶、以及治疗反应的精确判读等，都会直接影响到医疗决策的正确性。但现行制度下，居于二线的诊断科医师接触不到病患，难以全盘掌握患者当下的症状及病史，通常仅能“看图说故事”，就检查的影像做判读，因此，将肺结核、霉菌感染等误判为肿瘤、一些已造成病患疼痛的骨转移被遗漏诊断、肝脏放疗后的发炎增生被判读为癌症复发等，都是临床上常见的诊断失误，进而可能导致患者病情延误或接受了不必要的治疗，为了避免这样的事件发生，在笔者所任职的台湾长庚医院及德克萨斯大学安德森癌症中心，所有病患治疗前皆须经过团队会议讨论，会议中除了肿瘤、放疗、外科等医师彼此能够当面研讨治疗方针外，第一线的主责医师会向诊断科医师报告重要的病患病史，而诊断科医师也可“当面”提醒第一线医师影像上的发现，让彼此都能加以留意，降低误判、遗漏的可能。术业有专攻，于癌症治疗上亦然，能够集成各科专长、以病患为中心的“团队医疗”，乃是守护病患健康的坚实保障。

良好的医病沟通是支持患者完成疗程的重要助力

抗癌之路艰辛，癌症患者日日夜夜皆切身面临着肿瘤恶化的疑惧以及各项疗程副作用之担忧，各种未知盘绕于心，所承受的忧虑是常人难以想象，尤其在“寡转移”的患者，面对着更为严重的病情以及多种疗程的挑战，病患很容易因此失去信心，而选择了放弃。因此，医疗团队的支持对于“寡转移”患者能否顺利完成疗程，扮演了极为重要的角色。

2010年德克萨斯州立大学于医疗照护期刊(MedCare)发表了一项集成分析(Meta-analysis)，此研究统整了106篇论文资料以探讨医师的沟通技巧对病患医嘱遵循率的影响，而结果指出不良的医病沟通会造成病患“拒绝遵照医嘱”的机率提高19%，显示医病的沟通品质直接影响了患者治疗的意愿。医师对病情的解释，在一般良性疾病都能造成如此大的影响，何况乎攸关性命的癌症，让患者及家属有充足的时间问答、解开心中疑窦，确实能降低病人的焦虑，宛若患者的“定心丸”，特别当“寡转移”已不再被视为毫无希望的“绝症”，医疗团队对病情、治疗利弊的详尽说明、给予病人的鼓励安慰以及疗程中对副作用的即时掌握等，更是协助病患顺利完成疗程的重要支持，让患者能重怀希望，用正面积极的态度迎战癌症。

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作者为台湾地区长庚医院林口总院放射肿瘤科主治医师。美国德克萨斯大学安德森癌症中心肿瘤生物研究员。

中微子MWXX · 发表于 2019-7-16 11:08:42

感谢楼主分享与总结！确实相较之前，现在的方法更多了，当然希望能够有越来越多有效的方法，也希望随着科技的不断发展进步最终攻克这一难题！祝福楼主家和大家都好运！

ylxcool · 发表于 2019-12-16 11:42:49

非小细胞肺癌「寡转移」如何治疗？
罗切斯特大学医学中心 Bergsma 教授近日在 Expert Rev. Anticancer Ther. 上发表文章总结了放疗（RT）在寡转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的进展。
肺部恶性肿瘤是最常见的非皮肤癌症，也是肿瘤致死的首位原因。NSCLC 占肺癌的 85%～90%，且大部分为晚期已发生转移患者，而转移性 NSCLC 的治疗过去只能依赖姑息性放化疗。
新的药物、更好的支持治疗和先进的成像、外科及 RT 技术极大地提高了多种恶性肿瘤的生存甚至治愈率，但目前最有效的 NSCLC 化疗方案仅比支持治疗提高 9% 的 1 年总生存（OS）。过去十年个性化医疗理念的普及为晚期 NSCLC 患者带了新的希望，与标准化疗方案相比，酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 改善了无进展生存（PFS）。
随着成像技术和辐射规划与处理方式的发展，出现了超分割图像引导 RT，又称为「立体定向放射外科」（SRS）、立体定向放疗（SBRT）或立体定向消融放疗（SABR），显著改善了肿瘤控制率、患者耐受性及治疗便利性。SBRT 的局部控制（LC）可达 90-95%，已经成为失去手术机会的早期 NSCLC 患者的标准疗法。
NSCLC 患者发生有限的部位和数量的转移称为「寡转移」，寡转移患者的预后较广泛转移者好，约 1/4 患者在清除所有转移灶后能长期生存。手术切除转移灶是过去寡转移患者局部治疗的唯一方式，现在已经进入了 SBRT 时代。
寡转移状态的界定
癌症的特性之一就是能够从原发灶通过血液、淋巴转移或直接扩散侵袭其它器官。肿瘤细胞能否发展为临床可检测到的转移灶取决于肿瘤细胞的特征和它们着床的环境，类似种子和土壤的关系。几十年来，临床实践中往往对寡转移患者采取积极的手术或系统性放化疗，局部治疗的价值非常有限。
Hellman 提出「光谱理论」，认为寡转移的状态反映体内肿瘤细胞生物学行为并不活跃，对所有已知转移灶进行消融治疗能够延长无病生存甚至治愈患者。这一理论得到了很多临床经验的支持，比如结直肠癌肝转移患者肝切除和肉瘤肺转移患者肺切除均改善了长期生存。
越来越多的临床研究也注意到积极的局部治疗对晚期 NSCLC 患者的意义，但其中的困难在于如何界定寡转移状态，以及如何确定哪类患者更可能从消融治疗中获益。已经发表的文献中多依据临床资料中转移灶数目进行界定，转移灶 ≤ 5 个即定义为寡转移，但是近期临床试验的数据建议根据肿瘤体积、进展速度、组织学特征、遗传学特点和肿瘤位置综合评估。
由于目前缺乏统一的寡转移状态界定标准，也有研究者基于转移的时间和进展对患者进行分类，诊断最初即存在转移称为从头（De novo）寡转移，而系统治疗后仍存在的残留转移灶称为诱导 / 持续寡转移。其它的分类还包括寡复发和寡进展，寡复发是指治疗后出现的少量转移病变，而寡进展则指系统治疗的患者病情稳定仅有少量病变开始进展。
寡转移 NSCLC 的临床特点
寡转移是晚期 NSCLC 常见的表现，但其确切的发病率并不清楚，临床实践中根据转移灶的总数目和 / 或受累器官数目做出诊断。寡转移最常发生于肺、脑和肾上腺，其次是肝、脾和骨。
哈佛的一项研究显示约 26% 的晚期 NSCLC 患者存在寡转移，而芝加哥大学的一项关于奥沙利铂和紫杉醇的 2 期临床试验显示转移性 NSCLC 中超过 50% 存在寡转移。日本学者进行了一项前瞻性研究评估接受手术完全切除的 NSCLC 发生寡转移的情况，结果显示 60% 患者出现远隔部位的复发，其中 55% 的转移灶 ≤ 3 个。美国学者在早期 NSCLC 患者中也统计到相似的发生率。这些数据表明 NSCLC 中存在相当大比例的寡转移患者。
PET/CT 和 MRI 等诊断成像技术的发展有助于识别 NSCLC 患者的转移病灶，系统分析显示 PET 对于识别远隔转移具有 93% 的敏感性和 96% 的特异性，使用 PET 能显著提高转移灶的发现率。
具有较少转移灶的患者较广泛转移者预后更好。MD 安德森肿瘤中心的回顾性研究显示转移性 NSCLC 的生存与转移灶数量显著相关。Albain 的研究也发现仅有 1 处转移灶的晚期 NSCLC 患者较多发转移患者生存期长 2～3 个月。另一项关于早期 NSCLC 患者手术治疗后进展模式的研究同样显示寡转移患者生存期更长。而通过 SBRT 清除所有转移灶能够显著提升靶向治疗的效果。
转移灶的定向局部治疗
过去 IV 期患者最常用的局部治疗方式是转移灶切除术，多个机构报道了切除肺癌寡转移灶的经验，寡转移 NSCLC 术后中位 OS、局部无病生存和远隔部位无病生存分别为 19、72 和 12 个月。手术能够获得病理信息证实转移灶和提高 LC，但很多患者的转移灶无法切除或者身体不能耐受手术，局部消融技术则可以给这部分患者带来帮助。
消融技术包括化学消融、射频 / 热消融、冷冻消融、高强度聚焦超声和纳米刀。消融技术虽然能够减少损伤，但有较大的并发症风险，只能由少数指定的机构操作，限制了消融技术的应用以及对其在寡转移疾病中价值的评估。
SBRT 是无创性治疗，没有显著的急性或迟发型毒性反应，靶点高度集中，能够单剂量或多次分割剂量进行治疗。SBRT 能够完整破坏或消融所有恶性细胞，又称为 SABR。SBRT 的优势在于有助于系统治疗更快地开始或继续。目前缺乏比较寡转移 NSCLC 患者手术或 RT 消除转移灶效果的研究，采取哪种方式需要根据患者的病情及身体状态综合分析决定。
寡转移 NSCLC 的放疗现状
越来越多地研究开始关注寡转移 NSCLC 患者治疗中高剂量 RT 的应用价值。近期一项系统综述分析了寡转移 NSCLC 的相关研究，结果显示 83.9% 的原发性肿瘤和 62.3% 的转移病灶采用手术切除，而 RT 仅用于 37.7% 的转移定向治疗，其中 16.2% 为 SBRT。
中位 OS 和 5 年生存率分别为 26 个月和 29.4%。长期生存不佳的预测因素包括：同时发生的转移（相比不同时间发生的转移 HR = 3.02）、N2 阶段（HR = 1.93）、N3 阶段（HR = 8.28）和非腺癌。
递归分割分析（RPA）确定了三种风险分组：低风险——不同时间发生的转移（5 年 OS，47.8%）；中度风险——同时发生的转移和 N0 阶段肿瘤（5 年 OS，36.2%）；高风险——同时发生的转移和 N1/N2 阶段肿瘤（5 年 OS，13.8%）。关于控制转移灶的放射剂量，多项研究证实达到生物有效剂量（BED）需要 >100。
寡转移的常见部位及治疗
1. 脑
NSCLC 常见脑转移，约 30%～50% 患者发生且预后不佳，中位生存约 7 个月。系统化疗不能充分渗透通过血脑屏障，使得脑转移处理较为棘手。手术切除颅内转移灶能够显著改善生存。手术还能获取病理以确诊颅内转移，对于诊断不明确的患者 SRS 是一种非常有效的处理方式。
肿瘤放射治疗协作组（RTOG）比较了脑转移患者全脑放疗（WBRT）辅助 SRS 与否的效果，结果显示辅助 SRS 巩固组具有显著的生存优势。WBRT 长期被作为颅内转移患者的标准疗法，但可能造成神经认知损害，越来越多的人倾向于对于有限的脑转移仅采用 SRS，这一观点目前仍存在争议。
2. 肺
多项前瞻性临床试验评估了 SBRT 治疗肺部寡转移灶的安全性和有效性。Rusthoven 团队的 I 期临床试验证实了 60 Gy 放射剂量分 3 次进行的安全性，随后进行的 II 期试验显示肺部寡转移患者 2 年的 LC 高达 96%，仅有 1 例患者在 SBRT 治疗 13 个月后出现局部进展；中位 OS 为 19 个月；安全性良好，仅有 8% 患者出现 3 级毒性反应，且未发现 4 级或 5 级毒性反应。
SBRT 对肺部寡转移灶治疗是安全且有效的，但目前仍缺乏大型回顾性或前瞻性研究评估其在 NSCLC 中的治疗效果。对于新近发现的晚期肺癌患者，很难区分同时发生的原发性癌灶和非同时发生的转移灶，如果有条件可采用 PET/CT 联合病理以帮助诊断。
2. 肾上腺
肾上腺是包括 NSCLC 在内的多种癌症的好发转移部位。研究显示肾上腺转移灶切除术能够延长孤立肾上腺转移患者的 PFS 和 OS。评估 SBRT 对肾上腺转移患者疗效的回顾性研究显示，大多数接受 SBRT 的患者放射总剂量为 25-48 Gy，BED 与 LC 成正比，中位 BED ≥ 85 Gy 时 2 年 LC ≥ 90%，而 BED ≥ 100 Gy 时能达到最佳 LC。
SBRT 治疗的效果可以媲美手术，除了少数迟发胃肠道毒性反应如胃或小肠溃疡的报道，未见其它严重不良反应。由于单独的肾上腺肿物存在良性腺瘤的可能，因此有必要通过 PET/CT 和 / 或 MRI 进行诊断评估，如条件允许可以通过病理确认。
3. 肝
NSCLC 的肝转移发生率 <5%，多见于鳞癌患者，单独的肝转移灶在鳞癌和腺癌患者中的发生率分别为 50% 和 5%。大量回顾性和前瞻性研究评估了 SBRT 在肝转移灶治疗中的效果，结果显示 2 年 LC 从 60% 到 90% 不等，生存率从 30% 到 83% 不等，其差异可能源于研究纳入的研究对象原发性肿瘤的异质性。
Rusthoven 团队临床试验证实 60 Gy 放射剂量分 3 次对肝脏寡转移灶治疗是安全和有效的，2 年 LC 达到 92%，中位 OS 为 20.5 个月，未出现放疗诱导的肝脏疾病。
4. 其他部位
NSCLC 的转移部位还包括骨、肾、脾、皮肤和淋巴结，这些部位寡转移灶处理的相关研究较少，仅有部分研究评估了骨和皮肤孤立转移灶切除的效果。RT 相关的研究评估了 SBRT 治疗脊柱转移的效果，但选择的 NSCLC 患者包含了一部分既往接受过治疗的人群，且采用 LC 或缓解作为研究终点，因此参考价值有限。
原发性肿瘤的局部治疗
积极地局部处理原发性肿瘤对包括肾癌、结直肠癌和前列腺癌患者都是有益的。寡转移 NSCLC 患者原发灶局部处理的价值尚无相关的前瞻性研究，但大型回顾性研究显示积极的局部处理能够延长中位 OS，同时患者的体力状态、非鳞状组织学特征和局限的淋巴结病变都与延长的 OS 相关。
总结及展望
越来越多地证据显示局部治疗孤立的或有限的转移灶能使晚期 NSCLC 患者获益，世界范围内来自超过 1000 位肿瘤放射治疗医师的调查显示 SBRT 对 61% 的寡转移患者有效，其中 83% 开始于 2005 年之后。
EGFR 和 ALK 的治疗开启了个性化治疗的时代，系统化治疗的进步更加凸显了有效的局部处理的重要性，SBRT 是一种非常有效、创伤很小、适用范围广泛且操作方便的治疗方式，能够极大地缩短开始系统化治疗的时间。对大多数不能手术的早期肺癌患者，这种靶点高度集中且有严格质量控制和质量保证的放疗有卓越的局部控制率且毒性甚微。
未来需要解决的问题包括：确认哪类人群最可能从积极的转移灶定向局部治疗中获益以及相比单纯进行系统性治疗所能获得的额外优势、实施局部治疗的时间窗、SBRT 是否适用于基于驱动基因的 NSCLC 治疗、系统性治疗与 SBRT 实施的先后顺序、PET/CT 监测转移灶及指导治疗的价值、放射最佳剂量和分割方式等，一些正在进行的临床试验为此有望提供答案。