抗血管生成药治疗非小细胞肺癌

1 基础知识
   肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子（VEGF）直接作用于血管内皮细胞, 发挥中心调控作用。VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子。在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。

2 抗血管生成药物副反应发生机制
   抗血管生成药物的大部分副反应是因为VEGF的正常功能抑制引起的。抗血管生成药物可分为两类：单抗和TKI。因为两类药物作用靶点不一样，副反应也不尽相同。



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【华为网盘】Tivozanib等抗血管药的副作用.pdf
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2013-7-21 21:54 上传

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3 几种口服小分子抗血管生成药物

Vatalanib（PTK787，阿帕替尼就是仿它的），Pazopanib(帕唑帕尼)，Sunitinib（索坦），Axitinib（阿西替尼），Sorafenib（多吉美），Vandetanib（凡德它尼）。
4小分子抗血管生成药物的临床结果


阿帕替尼治疗非小细胞肺癌2期临床结果：
http://csco2012.medlive.cn/cms/show-ppt-342.html
XL184治疗非小细胞肺癌2期临床结果：
http://www.exelixis.com/sites/de ... NAL_poster_7514.pdf、
100mg口服，每天一次。60名晚期病人，其中鳞癌17人，腺癌43人，其中骨转13人。总有效缓解率10%，疾病控制率48%，无进展生存期4.2月。

英语词汇翻译：
RR：Response rate总有效率，包括完全缓解和部分缓解。
Median PFS：中位无进展生存时间。
Wks：周。
Salient Toxicity：显著毒性。
skin rash：皮疹；diarrhea：腹泻；QT prolongation：心脏QT间期延长；
hand-foot syndrome：手足综合症；bleeding：出血；fatigue：疲劳；
nausea：恶心；emesis：呕吐；hypertension：高血压。
对于非小细胞肺癌病人来说，除了XL184是一个非常重要的药物之外，阿西替尼是首选的小分子抗血管生成药物（而且临床试验中没有观察到鳞癌病人有额外的出血风险），阿帕替尼其次。Pazopanib(帕唑帕尼)作为维持药物治疗NSCLC已经进入3期临床，值得关注。
Pazopanib Hydrochloride or a Placebo in Treating Patients With Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Received First-Line Chemotherapy
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01208064
The randomized phase III EORTC 08092 MAPPING trial will investigate the therapeutic benefit of pazopanib as maintenance treatment in 587 patients with advanced stage NSCLC.
Phase I Study of Pazopanib in Combination with Weekly Paclitaxel in Patients with Advanced Solid Tumors
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3227920/
New Oral Multitargeted Antiangiogenics in Non-small-cell Lung Cancer Treatment
http://www.medscape.com/viewarticle/765922_2
4 凡德他尼联合化疗
低剂量凡德他尼（100mg每天）联合化疗可以提高总有效率和无进展生存期。



5  阿瓦斯汀联合化疗
      阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin，贝伐单抗)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。适应症：结直肠癌、非鳞-非小细胞肺癌。
    该药主要的不良反应为高血压及咯血,不过目前研究均显示在评估大量使用贝伐单抗联合化疗的晚期NSCLC 患者后发现, 明显的出血及高血压、充血性心力衰竭等事件发生率较低。
    Avail试验显示，贝伐单抗联合吉西他滨/顺铂能明显延长TTP及提高缓解率。并且临床研究中已证实，贝伐单抗两种不同剂量（7.5 mg/kg及15 mg/kg）的疗效及无疾病进展时间（PFS）相似，因此提供了7.5mg/kg这一更经济的剂量选择，并可降低药物不良反应。
   

阿西替尼服药说明：
1 剂量和药代数据
   阿西最大服用剂量每天14mg，一天二次，每次7mg；标准剂量每天10mg，一天二次，每次5mg；
最小有效剂量每天6mg，一天二次，每次3mg；如果仍然无法耐受，还可以减量每天4mg，一天二次，每次2mg。
   口服给药后，最大血药浓度在4小时内出现（中位数tmax范围在2.5-4.1小时）。平均绝对生物利用度在禁食状态为58%，在进食状态为54%。阿西替尼的半衰期为4.8-5.9小时，2-3天后到达稳定血药浓度，大约1.4倍第1天的最大血药浓度。阿西替尼与人血浆蛋白高度结合（大于99%）。
2 主要副作用处理
2.1 高血压
   40%的病人在服用阿西替尼会有高血压，16%的病人达到3,4级。   
   对高血压(收缩压 >150 mmHg 或舒张压>100 mmHg) 中位开始时间是在阿西替尼开始治疗第1 个月内和早在阿西替尼开始后第4 天已观察到血压增高后。用标准抗高血压治疗处理高血压。
   开始阿西替尼前应很好控制血压（服药前吃3-7天的钙拮抗剂(CCB)络活喜）。应监视患者高血压和当需要时用标准抗高血压治疗。在持续高血压情况中尽早使用抗高血压药物，减低阿西替尼剂量。如高血压严重和持续，终止阿西替尼。而阿西替尼剂量减低，和如有高血压危象证据应考虑终止。如阿西替尼被中断，患者接受抗高血压药物应监视低血压。

推荐高血压药物：
（1）钙拮抗剂(CCBs)：
   CCBs较少有禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明显影响，长期控制血压的能力和服药依从性较好；再次CCBs还有对老年患者降压疗效较好、高钠摄入不影响降压疗效、非甾体类抗炎药物不干扰降压作用、对嗜酒者也有显著降压作用、可用于合并冠心病或/和糖尿病、外血管病患者以及长期治疗具有抗动脉粥样硬化作用等优势。剂量与疗效呈正相关关系，疗效的个体差异较小，可与大多数降压药联合应用并能明显增强降压作用。
CCBs由于其对对脑血管内皮细胞和脑神经原细胞的双重钙抑制作用，因此可以更好地改善脑血供，保护脑细胞。
   老年人往往处于低肾素、低交感神经活性、高容量、高搏出量状态，CCBs更为适合。
络活喜（苯磺酸氨氯地平片）Amlodipine  辉瑞
   口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次。瘦小者、体质虚弱者、老年患者或肝功能受损者从5mg，每日一次开始用药；合用其它抗高血压药者也从此剂量开始用药。
（2）血管紧张素II受体拮抗剂（ARAs）
   血管紧张素II受体拮抗剂(Angiotensin II receptor antagonists)，也被称为血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers, ARBs)或AT1受体拮抗剂。
代文（缬沙坦胶囊），Valsartan Capsules，诺华
    代文80mg，每天一次。剂量与种族，年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用。建议每天同一时间用药（如早晨）。
美卡素（替米沙坦片），Telmisartan，德国勃林格殷格翰公司
    美卡素80mg，每天一次。剂量与种族，年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用。建议每天同一时间用药（如早晨）。
（3）血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors；ACE inhibitors；ACEI ）
    依拉普利、赖诺普利、西拉普利等，降压效果与ARBs相近，最常见不良反应是干咳。
（4）诺华的倍博特(缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂，Exforge)。每片含缬沙坦 Valsartan 80mg, 氨氯地平 Amlodipine 5mg。
每天一次，空腹服用。
2.2 疲劳
   39%的病人在服用阿西替尼会感觉疲劳，11%的病人达到3,4级，多数与甲状腺机能减退有关。
2.3 甲状腺功能减退
   用阿西替尼治疗开始前和自始至终定期监视甲状腺功能。根据医学指南治疗治疗甲状腺机能减退症和甲状腺机能亢进症。
2.3.1甲状腺机能减退症
     甲状腺机能减退症简称甲减，是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一种全身代谢减低综合征。其病理特征是粘多糖等在组织和皮肤中堆积，严重者表现为粘液性水肿。
症状：
（1）皮肤：皮肤干燥、真皮粘多糖浸润，体液储留。重者可出现粘液性水肿。
（2）消化系统：代谢减低，体重增加。味觉差，胃粘膜萎缩，胃酸分泌减少。胃肠蠕动减弱，便秘。
（3）心血管系统：心肌收缩力下降，心输出量下降，活动耐量减低。重者可出现心力衰竭、心包积液。
（4）呼吸系统：低通气，睡眠呼吸暂停。
（5）血液系统：正细胞、正色素性贫血，血球压积下降。
检查方法：
（1）一般检查：血常规可见轻度贫血，胆固醇，甘油三脂，尿酸，CPK，LDH水平可有不同程度的升高。
（2）甲状腺功能检查：原发性甲减患者T3、T4降低，TSH水平升高。亚临床甲减仅有TSH增高、T4和FT4正常。
治疗：主要是甲状腺激素替代治疗，药物可选择左甲状腺素。起始剂量为左甲状腺素25ug/天，以后每一至两周增加一次剂量，直至维持量（50－200ug/天），达到维持剂量的指标是临床症状改善，T3、T4、TSH正常。
默克 优甲乐（左甲状腺素钠片） 英文名： LEVOTHYROXINE SODIUM TABLETS
2.3.2甲状腺机能亢进症
    甲状腺功能亢进症((hyperthyroidism，简称甲亢)，指由于甲状腺本身或甲状腺以外的多种原因引起的甲状腺激素增多，进人循环血中，作用于全身的组织和器官，造成机体的神经、循环、消化等各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病的总称。阿西替尼可能会引起弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)。
症状：
（1）代谢增加及交感神经高度兴奋表现：患者身体各系统的功能均可能亢进。常见有怕热、多汗、皮肤潮湿，也可由低热；易饿，多食，而消瘦；心慌，心率增快，严重者出现心房纤维性颤动、心脏扩大以及心力衰竭；收缩压升高，舒张压正常或者偏低，脉压增大；肠蠕动增快，常有大便次数增多，腹泻；容易激动、兴奋、多语、好动、失眠、舌及手伸出可有细微颤动；很多病人感觉疲乏、无力、容易疲劳，多有肌肉萎缩，常表现在肢体的近躯干端肌肉受累，神经肌肉的表现常常发展迅速，在病的早期严重，治疗后数月内能迅速缓解。
（2）甲状腺肿大。
（3）眼病:大部分病人有眼部异常或突眼，而眼突重者，甲亢症状常较轻。
检查方法：
（1）血清游离甲状腺素（FT4）与游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）FT3、FT4是循环血中甲状腺激素的活性部分，它不受血中TBG变化的影响，直接反应甲状腺功能状态。
（2）血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3）血清中T3与蛋白结合达99.5%以上，也受TBG的影响，TT3浓度的变化常与TT4的改变平行，但甲亢甲亢复发的早期，TT3上升往往很快，约4倍于正常，TT4上升较缓，仅为正常的2.5倍，故测TT3为诊断本病较为敏感的指标。
（3）血清甲状腺素（TT4），是判定甲状腺功能最基本筛选指标，血清中99.95%以上的T4与蛋白结合，其中80%—90%与球蛋白结合称为甲状腺素结合球蛋白（简称TBG），TT4是指T4与蛋白结合的总量，受TBG等结合蛋白量和结合力变化的影响；TBG又受妊娠，雌激素、病毒性肝炎等因素影响而升高，受雄激素、低蛋白血症（严重肝病、肾病综合征）、泼尼松等影响而下降。
治疗：
   硫脲嘧啶类药物：临床选用顺序常为，甲硫咪唑(他巴唑，MMI)、丙基硫氧嘧啶(PTU)。选用前者考虑其可减少循环中的T4转换为T3，孕妇使用更为安全，而选用后者则认为该药副作用更小，对甲状腺激素的合成具有较长时间的抑制作用，有经验显示该药每日给药1次即可。
   辅助药物：普萘洛尔（心得安），碘剂以及甲状腺制剂的使用。
2.4其它常见副作用如腹泻，恶心，食欲减低参考其它靶向药物的副作用处理办法。
3 补充说明：
阿西替尼的抑制血管作用，如果停药，24-32小时就恢复了。如果停药超过一周，影响效果蛮大的。阿西替尼一天吃二次和一天吃三次区别很小。阿西替尼有人种区别，日本人的最大剂量要小25%。
与其它TKI不一样，抗酸药对阿西替尼的影响不大。

参考文献：
[1]Management of axitinib (AG-013736)-induced fatigue and thyroid dysfunction, and predictive biomarkers of axitinib exposure: results from phase I studies in Japanese patients
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3348450/
[2]http://www.accessdata.fda.gov/dr ... /2012/202324lbl.pdf
[3]Axitinib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
http://jco.ascopubs.org/content/27/23/3836.full.pdf
[4]Hypertension management in patients with renal cell cancer treated with anti-angiogenic agents
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3410829/
[5]Clinical management of hypertension induced by treatment with angiogenesis inhibitors
http://www.esmo.org/fileadmin/media/pdf/2011/e-[url]http://www.esmo.org/fileadmin/media/pdf/2011/e-learning/old/Clinical_Management_of_hypertension_induced_by_treatment_with_angiogenesis_inhibitors.pdf

1 免疫组织化学(Immunohistochemistry,简称IHC)
1.1 送检标本种类：
胸水：300mL。
新鲜(冰冻)标本，新鲜标本用10%中性福尔马林固定或用RNAlater浸泡20分钟以上（常温可保存10天）。
内镜活检标本。
手术标本蜡块或切片，外借病理蜡块，常规病理大小即可，常规石蜡切片（10张白片），5-10um，常温送检。
1.2 检查费用
单项是200左右。
1.3 检查结果
免疫组织化阳性结果分"弱(+)、中(++)、强(+++)"三级，+++表示有过表达。
2 IHC结果与抗血管药疗效的关系
肺癌患者血中VEGF 水平较健康人明显升高、并与MVD显著相关。
2.1 阿瓦斯汀
在E4599 、AVAIL 等临床试验中均发现外周血VEGF 水平与阿瓦斯汀的疗效并无相关性。
（1）Phase III Study: Does VEGF Expression Predict Response to Bevacizumab-Based Therapy?
http://jco.ascopubs.org/content/21/23_suppl/281.full.pdf
This phase III trial (also known as AVF2119g) was designed as a randomized,open-label study that enrolled patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes.
VEGF levels were determined by two separate methods: fluorescence in situ hybridization (FISH) and immunohistochemistry (IHC).

It was concluded that VEGF expression did not predict response to CAP/BV.

肿瘤休眠细胞：复发根源和治疗靶标_钱其军_刘新垣.pdf (467.07 KB, 下载次数: 313)

2013-5-7 13:25 上传

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血管生成抑制剂的耐药机制研究进展.pdf (757.56 KB, 下载次数: 290)

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抗血管生成，魔幻还是现实？.pdf (457.49 KB, 下载次数: 290)

2013-5-7 13:29 上传

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肿瘤新生血管及分子靶向治疗新策略.PDF (842.19 KB, 下载次数: 330)

2013-5-7 13:29 上传

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抗血管生成和肿瘤血管正常化的研究进展.PDF (1.16 MB, 下载次数: 278)

2013-5-7 13:29 上传

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抗血管生成药对肿瘤浸润、进展和转移的影响综述.pdf (1.14 MB, 下载次数: 342)

2013-5-7 13:29 上传

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抗血管生成药物对肿瘤的影响.PDF (1.39 MB, 下载次数: 327)

2013-5-7 13:29 上传

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治疗脑胶质瘤的抗血管生成药.PDF (196.94 KB, 下载次数: 252)

2013-5-7 13:53 上传

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Mind the Gap: Potential rebounds during antiangiogenic treatment breaks
小心空隙：中断抗血管生成治疗可能产生的反弹
    Griffioen等回顾性分析了3个肾细胞癌减瘤性肾切除术前应用VEGF抑制剂临床试验的数据，从肾脏的组织学检查和肿瘤的整体治疗效果，发现了几个迹象。最重要的观察到停止抗血管治疗后，肿瘤血管内皮细胞的持续增殖。这种增殖现象与使用索坦等VEGF酪氨酸激酶抑制剂有关，而与阿瓦斯汀单抗无关，可能与阿瓦斯汀特别长的半衰期和胞外的靶点有关。肾细胞癌减瘤性肾切除术前应用VEGF抑制剂，不仅可以治疗原发病灶，而且可以对付微小转移病灶，从而延长手术后的无进展生存期。然而手术前的空窗期内观察到病人的血管重新形成，甚至部分病人的肿瘤迅速增长，个别病人出现转移。最可能的原因是使用抗血管生成药会引起肿瘤缺氧，导致其它促血管生成途径的激活，能引起肿瘤侵袭与转移能力增强。
   VEGF抑制剂治疗效果和停药后反弹程度与疾病的分期关系最大。另外肿瘤的异质性和VEGF抑制剂的治疗策略也是需要考虑的因素。
Mind the gap potential for rebounds during antiangiogenic treatment breaks.pdf (317.33 KB, 下载次数: 273)

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Overcoming resistance to TKIs in RCC
http://renalcellcarcinoma.eu/jou ... enal-cell-carcinoma
Overcoming resistance to TKIs in RCC.pdf (162.96 KB, 下载次数: 244)

2013-5-13 08:09 上传

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1. 抗血管药物的剂量
索坦和多吉美的临床试验显示，药物剂量与效果正相关，在能耐受的前提下，剂量越大，效果越好，但绝大多数病人耐受不了标准剂量以上的高剂量。
对于病人个体来说，体重身高的差异比不上人种的差异，以及个体药物代谢参数的差异。
当前可行的是根据副作用调整剂量，如果能检测血里的响应参数就好了，比如VEGF浓度。

2. 抗血管药物的停药和轮换
抗血管药物不管是有效还是耐药，一停药，就有反弹的风险。论坛有几个病人服用索坦等抗血管药物后，副作用大，拒绝继续服药，1，2个月空窗就飞速进展。有医生建议服用抗血管药物达到完全缓解之后，可考虑停药，让残留的肿瘤细胞保存对药物的敏感性，以延长耐药时间。

3．抗血管药物使用次序
临床试验结果显示，索坦和多吉美、阿瓦斯汀等抗血管药物之间不存在交叉耐药，可以顺序使用。对于肾癌，有药物推荐顺序。对于非小细胞肺癌，抗血管药物的相对合理顺序是什么？？

4. 抗血管药物对化疗和EGFR靶向药的影响问题

学习了。

收藏，谢谢老马。

阿西的确是目前最靠谱的V靶点药。

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