［文献解读］肿瘤进化与临床治疗策略启发

CANCER: AN EVOLVING THREAT

Nature – April , 2016

主题：

该评论性文章叙述了研究者认知到癌症细胞也具有进化现象后，在癌症治疗策略的改变中所做的工作：包括靶向治疗、耐药、免疫治疗以及联合治疗等方面。

意义：

文章逻辑清晰地展现了研究者根据肿瘤进化的现象，改变以往固定的思维模式，提出了具有启发性的癌症治疗策略并取得的成果。肿瘤细胞在不断地进化，而临床治疗策略也必须针对这点进行改变。

研究背景-肿瘤的进化现象

2012年，Swanton及他的同事对来自于2名肾癌患者的多部位活检组织进行测序后发现即使在同一患者中，没有任何两个部位的肿瘤组织突变是完全一样的。每名病人都检测到超过100个基因突变，但是只有约三分之一的突变是在所有肿瘤组织中共有的。同个患者中，各部位肿瘤组织间的关系可以画出类似物种的进化图，有主干和分支之分，如图C。Gerlinger, M. et al. N. Engl. J. Med. 366,883–892 (2012).

肿瘤进化与靶向治疗

肿瘤细胞的进化观点被越来越多的临床医生及研究者接受。肿瘤细胞在分裂的过程中会产生新的突变，形成亚克隆分支。现有的普遍共识是针对肿瘤细胞的主干突变进行靶向用药能使患者获得更好地临床疗效。

肿瘤进化与免疫治疗

在免疫治疗中，也发现免疫治疗疗效也与癌症进化现象相关。Charles Swanton等人发表于今年science上的研究显示：接受免疫检测点抑制剂的肺癌患者，其主干克隆上的肿瘤新抗原数≥70并且分支亚克隆中肿瘤新抗原占比<5%则展现出更好的生存（图A左侧）。而分支亚克隆中肿瘤新抗原占比>5%的患者，即使肿瘤新抗原总数很高，仍然对免疫检测点抑制剂无良好响应。McGranahan, N. et al. Science 351,1463–1469 (2016).

肿瘤进化与肿瘤耐药

肿瘤细胞的不断进化，也是导致临床治疗中产生耐药的原因之一。研究表明，结直肠癌中抗EGFR治疗耐药是由于其下游RAS-MEK通路的激活。Bardelli和其研究小组建立的结直肠癌模型显示联合抗EGFR和抗MEK治疗能够预防肿瘤耐药的产生。该结果在细胞模型以及小鼠移植瘤模型中均出现。在细胞模型中，联合cetuximab和pimasertib用药，使结直肠癌细胞系的细胞数一直维持在低水平（见上图蓝色生长曲线），而使用单类靶向药的实验组细胞则相对较早出现扩增。小鼠移植瘤模型中， cetuximab和pimasertib联合用药组小鼠肿瘤体积均缩小（见下图蓝色曲线及柱状图），而cetuximab用药组则有小鼠出现肿瘤体积变大 （见下图黑色曲线及柱状图）。Misale, S. et al. Nature Commun. 6,8305 (2015).

MartinNowak等人构建的模型则显示：如果患者体内没有能同时导致两种靶向药耐药的基因突变（图中n12=0，红色及绿色曲线)，则联合使用这两种靶向药能获得更好的疗效。而如果患者体内同时存在导致两种靶向药物耐药的基因突变，则治疗效果较差（图中n12=1，蓝色曲线）.

Bozic, I. et al. eLife 2,e00747 (2013).

JeffreyEngelman在The New England Journal of Medicine上报道了一名病例：患者因具有ALK基因重排而接受crizotinib用药，但在18个月后复发。随后的ceritinib、 AUY922等治疗也宣告失败。在接受Lorlatinib治疗后，患者产生肝衰竭，但是他们发现治疗使患者产生了一个新的基因突变而重新对crizotinib敏感，crizotinib用药后，患者恢复出院（见上图）。Jeffrey Engelman称此疗法为evolutionary double bind，是利用了肿瘤进化动力学的产物（见示意图）。Shaw,A. T. et al. N. Engl. J. Med. 374, 54–61 (2016).

该文献解读转自吉因加科技微信订阅号

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肿瘤进化与肿瘤耐药

受evolutionary double bind疗法启发，Solomon和他的团队计划开展一项针对延缓肺癌EGFR抑制剂耐药性的研究。一代EGFR抑制剂耐药是由于EGFR发生T790M突变，而三代EGFR抑制剂osimertinib 则可以针对T790M突变的患者，但是患者通常在用药一年之内耐药了。Solomon计划通过液体活检的方式监测患者osimertinib用药期间外周血ctDNA，当T790M突变降低时，则换回一代EGFR抑制剂。当监测到T790M突变上升时，则重新对患者使用osimertinib，以期延缓osimertinib耐药。

http://wap.sciencenet.cn/blogview.aspx?id=971025

肿瘤克隆平衡治疗

RobertGatenby试图控制化疗的剂量，以使瘤内敏感与不敏感的细胞保持相对平衡的一个状态，使肿瘤能够持续地被治疗（adapting for balance,示意图如上）。

小结

u肿瘤细胞存在进化现象。

u利用肿瘤进化的现象，针对肿瘤主克隆进行治疗会取得更好的疗效。

u联合用药策略（ evolutionary doublebind/ adapting for balance 等疗法），能在一定程度上解决肿瘤耐药问题。

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