非小细胞肺癌ALK突变的肺癌患者，先用靶向再用PD-1抑制剂

很多非小细胞肺癌患者现在治疗时都期待使用PD-1抑制剂。但目前PD-1抑制剂还是被批准用于晚期末线治疗。例如有EGFR或者ALK突变的，要先进行靶向治疗。中国非小细胞肺腺癌中ALK融合突变阳性的比例为5.3%（比例仅次于EGFR突变），在非小细胞肺腺癌、60岁以下患者且不吸烟的人群中发生率较高，ALK阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，相对应的靶向药物与EGFR分子亚型完全不同。

针对ALK突变的患者，先采用靶向治疗耐药后再使用PD-1抑制剂，可有效帮助患者延长生存时间，获得更佳的治疗收益。一般医生看到CT检查报告时，会建议患者做手术或者穿刺；在得到组织病理检查（免疫组化）时按照病理的分类，比如小小细胞肺癌或者非小细胞肺癌；特别是对于非小细胞肺癌，会进行更深入的基因检测来确定是EGFR还是ALK突变，或者别的基因问题。

ALK基因检测的方法
临床常用的三种方法是FISH、Ventana IHC及反转录PCR(RT-PCR)。对于Ventana IHC的检查速度和准确度都很好，但是如果提供的切片已经超过3个月以上了，就不建议使用这种方法了。对于FISH的灵敏度低，如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用FISH，避免假阴性。对于反转录PCR的样本，如果是石蜡包裹的已经超过2年的样本，也不建议使用。

ALK突变的靶向药物
ALK融合突变阳性的患者使用克唑替尼（赛可瑞）可以获益，在治疗时克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三个靶点，适应较广。克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。需要注意的是，克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同，第一年买四个月赠八个月，第二年仍需要买四个月，才能终身获赠，总的算下来价格够高，使用之前明确是ALK突变很有必要。临床观察显示克唑替尼一般会在用药后1-2年耐药。

除了克唑替尼外还有其它几种药物
艾乐替尼（或者阿雷替尼 Alectinib，代号CH5424802），属于ALK的二代药物，效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。艾乐替尼（阿雷替尼）一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。

色瑞替尼（Ceritinib，LDK378），属于ALK的二代药物，一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，但是可能获益期较长。

劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），属于第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

Brigatinib（AP26113），一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

注：ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以重新用回克唑替尼，貌似就是听有些医生提到的靶向循环吧。

对于非小细胞肺癌的患者，在经过以上治疗后病情还有进展，医生才会建议使用PD-1抑制剂。估计您也可以看出，如果能够规范的治疗，生存期是可以大大延长的。


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