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近日在《柳叶刀》杂志上发布了奥希替尼联合沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后出现MET扩增的研究结果，为靶向耐药患者提供了新的治疗思路及选择。
EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）已被广泛用于治疗EGFR突变的NSCLC患者，但是很多患者在使用 EGFR-TKI 后会出现耐药情况。一/二代靶向药耐药患者中约有超过5-10%会出现MET扩增，而奥希替尼一线耐药后也有15%患者会出现MET扩增。因此，MET基因扩增是导致EGFR-TKIs耐药的主要原因之一。
同时阻断MET及EGFR靶点便成为解决EGFR患者耐药的一大方案，特别是对于奥希替尼耐药后更是具有重大研究价值。因此，MET抑制剂联合EGFR抑制剂是一种较受关注的治疗方法。
TATTON研究
TATTON研究是一项开放标签、多中心Ib期临床研究（NCT02143466），共有四个队列（A：剂量爬坡队列；B：剂量扩增队列；C：日本患者剂量扩增队列；D：沃利替尼300mg队列）。
这项扩展队列的初步研究显示，沃利替尼联合奥希替尼在MET扩增的EGFR突变非小细胞肺癌患者中显示出的可接受安全性和较好的抗肿瘤活性，近日柳叶刀肿瘤学公布了TATTON研究B和D队列最新的中期分析结果。
研究纳入了年龄≥18岁，既往治疗进展的EGFR敏感突变/MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者。B队列一共144位患者，分为三组：
- B1：先前接受过第三代EGFR TKI治疗的患者（69例）
- B2：先前未接受过第三代EGFR TKI治疗且T790M突变阴性的患者（51例）
- B3：之前未接受过第三代EGFR TKI治疗且T790M突变阳性的患者（18例）
B队列患者每天口服80mg奥希替尼和600mg沃利替尼。经过方案修订（2018年3月12日）后，体重不超过55kg的患者接受300mg每天一次的剂量。
D队列共42例患者，均为既往未接受过第三代EGFR TKI治疗且T790M突变阴性的患者。这些患者接受每天一次口服80mg奥希替尼和300mg沃利替尼。
值得注意的是，使用沃利替尼+奥希替尼的患者中，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，该组合疗法的入脑效果值得期待。
研究结果
B部分：
总人群ORR（客观缓解率）为48%，其中B1为30%，B2为65%，B3为67%。
B部分的总人群中位PFS（无进展生存期）为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。B部分的1年PFS率为30%，B1-B3分别为18%、35%及49%。
B部分总人群中位DOR（缓解持续时间）为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。B部分的OS（总生存期）数据未成熟。
D部分：
ORR为64%，中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。OS数据未成熟。
从试验结果可以看到，对于一/二代EGFR靶向药耐药后无T790M突变的患者一般只能以化疗作为后续手段，无疾病进展时间只有4个月，而沃利替尼+奥希替尼为这类人群带来了新治疗选择，有效率竟然达到64%-65%，PFS延长到9个月（B2和D部分）。
而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药+MET扩增人群通过沃利替尼联合奥希替尼治疗仍然有30%的ORR及5.4个月的PFS（B1部分），说明双靶方案在多线使用后仍然有一定的疗效，沃利替尼能延缓奥希替尼耐药时间。
安全性
B队列中79例（57％）患者，D队列中16例（38％）患者发生了3级或以上不良事件。
B队列115例（83％）患者，D队列25例（60％）患者发生了可能与沃利替尼相关的不良事件，B队列62例（45％）患者，D队列11例（26％）患者报告了严重不良事件。两例导致死亡的不良事件（急性肾衰竭和原因不明的死亡）可能与B队列治疗有关。
MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要原因，对于这类患者以往除了化疗外几乎没有其他选择，沃利替尼+奥希替尼给这类患者提供了一个可供选择的方案。虽然双靶向联合方案的副作用更为普遍，甚至在B组队列中超过半数的患者出现了三级以上的不良反应，但总体上来看不良反应是可控的。希望在后续的研究中能带给我们更多的临床数据以供参考，给更多的病友带来希望。
免责声明：
本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床证据和治疗依据。
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