本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明# H7 C& V* O. R$ Z6 ~
1简介& l, C$ s! @( W2 Y4 Z
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。% ^% @1 @# Q0 G6 j" ], F$ t
1.1分子结构式
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1.2分子量488.0
/ ?4 v% w8 N6 Y; w1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O5 b/ v1 C- A' @& z S2 s
1.4临床药形态 游离碱$ \- H: m2 }8 B' v' h* S
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
p1 b! \, y2 d; x+ j2剂量和给药方法
/ w4 y- E% _' H4 ^% ]# I, V5 t5 u   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。7 y6 q9 q% x8 V4 k' Y
3 药代动力学
- c0 L7 z! K5 q- C, E( M) l$ T  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。5 a# H; u% \7 ]( ?- S8 P% D
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4 非小细胞肺癌相关临床试验7 k: A3 e! Z' D( D/ |3 Q
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)2 Z7 I7 j& p5 j7 G* `; E
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
7 I+ o K" o' _4 b- O, O! G- ?(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
3 X( g0 f, y2 ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3$ n& ?9 }0 B8 p+ t0 u5 K: q2 k& _
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
3 [7 v# C: x: n8 [. m4 Vhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
9 O* \5 k9 y/ w& ^/ {' v1 G(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)5 I/ o+ D# K, V0 U( w
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=142 y5 b8 p! y R5 Q+ y
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
) `: c$ I$ O( j( [9 \$ E3 C& h7 f(1期临床,已结束)+ U# y' C8 `% R0 S) k H: ?
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
# r6 ]% k7 I( B* `0 W(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
; i# y6 y- M l; f7 {http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
) P/ ~9 a! z" V z+ [(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
4 q* G, b$ }( j; d2 X! Ihttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=313 U, |* I# T& F' C" d+ D( a+ D
5 副作用和处理
5 g+ x/ e2 k# j6 Y; ^5.1 副作用9 z% P4 q' T1 {6 M& |6 {) Y
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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( i# z5 L4 Z2 {! k) y" ~' a) l! |5.2副作用处理
# m" a, Z/ Y9 F S, J(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
2 {& o) [6 f& l6 r注:易蒙停的使用5 q8 h. N- V( p0 U7 U0 W
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。# h+ ]( N, y9 c5 g
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。. y: Y1 x: u6 n- C( P, c' R
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
/ a/ R( T3 V& P' {注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
& g+ d/ y; G! \/ n其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
- ^3 I( L, |0 \0 y6 M(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
' g9 \# G, i0 B轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
9 h& [' @6 D7 ~' z(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。% m3 F9 ?, l Q
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
+ i0 W$ H8 L( d; V' m保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。9 a4 {# \0 M4 t
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
) X& H3 `# X) S上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
$ ^) N: G) S+ |" ~" w( f, d! A(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。; p. ^. L- K. b, ~% l; c8 r0 H- b
(7)便秘:火龙果、杜密克等。9 |0 t2 U! o( c3 M1 C, H- y! Z
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。( ~* c# k) E; m# X; Q" Q9 Q
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
* j; h+ q) J$ v: K1 Z(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
: p& W8 h+ d; J! K7 } W(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
, P, F: m P) T t(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。$ s! ?0 P0 m4 _, G# f3 B
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
5 u# C6 |8 u7 D% L7 X% m(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
1 ]# F+ t& G/ J(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。) l0 t/ g7 I5 k3 q9 S4 h
6药物相互作用; J/ n+ l' b4 i1 w6 t- H
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
4 [) F" `' C: r- k1 d- S, _% R- Z强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
/ E3 t& n/ j. p7 |9 b4 j2 C6 M阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。7 g1 A% q) ?; }0 B0 n7 I0 [3 f" f
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
. ]4 @ d" p. q3 ^3 m1 u利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。" s/ A0 j9 Q2 e3 a
7 临床有效率9 |( [ a: r( }5 D* P
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