本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
% w! {5 r0 C, c& o2 a1 r1简介$ R a; z6 Q' `7 B
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
% [* b* ]! ]9 c9 {3 m0 k6 t: E1.1分子结构式: z4 a9 w8 [& C# l- I8 D5 m; Y4 V
. g( f( V$ H% }/ N1 w$ }
1.2分子量488.0( Z! E5 v7 }' V6 u# Y
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O6 A/ b9 o( d, |% e" p- ]3 y
1.4临床药形态 游离碱
- \( d" i& _( }& C9 Q x1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)3 x8 {) `# s0 b" Y& N' _& M7 D' X2 e
2剂量和给药方法% x2 `+ F8 e- k
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
3 v: Q; a$ q% E1 Q o, S3 药代动力学
; [! X X0 W$ ?' V, R  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
: @8 B$ e) A- a( z4 s(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
" {" @, Y, c0 B" n/ yhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
. J; R# t/ E) Y& U* B4 p(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)/ p' \: [; d$ v S
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3 H8 ]; R+ d* e
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)& d% `& i d3 l) \/ R
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=65 q. V) }. r" m+ T7 c5 F
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
. J7 R {+ H% X% c! ], [" \" ohttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=144 ^& Q1 ~& R9 D: J, {) z& l
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors5 d; q7 e' K W/ e! ~, t
(1期临床,已结束)! m: n3 y6 Y# t: X6 n9 f4 j
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16) Q& W5 f+ _& {& Z4 U& n
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
/ v! x$ {6 z( X# _2 ghttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
+ E" g0 {) F/ X" Y) c3 `# q(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
( L! ]+ x8 `1 o3 j) z, Ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=318 k. I# [7 z. j
5 副作用和处理4 y" n* Q J b0 ?% X: K4 T
5.1 副作用2 d( R* j: ~5 R ~
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。5 p5 l7 P! m7 N3 `
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5.2副作用处理$ z4 P3 x: @' o
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
* g p$ ^- L* i8 \* ~注:易蒙停的使用
) w) [ [" `5 d" A. P+ U易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
9 t& X9 d1 v- j7 p% G1 \" ^. r' _若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。8 b5 K5 N# s) ^, t& P+ Q- v
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。# b5 h" y$ O, Z
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。! H3 S9 z: X. q! E
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
; v# }7 ^2 e5 i: n& X, D# N5 L! I(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
0 ]8 D* E+ o+ G: ?8 p# p轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。, U7 e( z2 ]5 Q g3 a3 j2 c/ }1 z
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。% \. Y2 Q0 A; E- X- X
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。- n) A4 X/ y% h8 d* Z x
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
% ]1 H) p7 A- _$ w S* u(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。8 t- m( ^ P/ B& @# @- E; a
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。, g) j+ i& Z5 r k! f+ j1 g
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。. |0 ~. p S R5 h
(7)便秘:火龙果、杜密克等。* {2 w% f# j6 t! {; q4 @1 b+ ~3 s
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。; l! o! c' h! q% ~+ Y4 L _: N+ I( z
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。) t% l. M4 P6 q7 x0 Z; ~3 x" J( i9 @
(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
" S. T2 c7 C* G/ ](11)鼻衄:安络血、云南白药等。9 U) Y1 w; S6 z5 l, [
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
+ @; p5 d, T4 r; v(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
; V( {7 P. ^ ^$ G2 i# J) }(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
`( q# K. R6 N* a/ P(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。
( a/ ` l" x) @+ a: p6药物相互作用
o) L" B0 v6 O4 u   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。! {, r- l. N6 L
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
9 k6 R1 C2 d: l. d* u: m阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
2 p) P( `5 Z: i0 U强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
! Y4 Z* T1 b m' B, \* C1 u. z$ A1 ^利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
' f( W% m) L4 Q |! U& H$ |7 临床有效率8 g) V& y3 F6 j
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