本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 9 T8 r; x. [' @ T4 W* c, e5 \
! l" ~3 g) W" y3 Z) J9 _$ x# V2 |
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明2 X6 Q' I8 S! U/ g7 `5 W# J1 {0 @
1简介0 ^# L( n# ~# |# M4 ]+ n
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
: n. E4 Y, T2 f; E7 k2 E8 q- T3 |1.1分子结构式
! m. |# S5 E" Y: @* ]3 D7 U+ Q8 ^
% b$ |" U o, r# h* D: G1.2分子量488.0
6 _, N' q2 j2 D- [ E, E- t4 b1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
9 i, B3 h( N9 q% T1.4临床药形态 游离碱: Z4 c \3 g5 o; x8 x3 k# L
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
. f. D2 B, r- P2剂量和给药方法
2 M! e7 y9 V! e% k2 X   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。$ `* a$ w7 b# ?6 z/ R
3 药代动力学
! b- P9 m: l6 V+ X  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。, ?6 z& P& K( B# |, y4 J$ `" P% H
! l/ J6 M! C2 T+ }
( @( a) f, S; J# E- @% Z; G/ K! \
! e+ A u/ V/ P! t: c+ F) |$ ]4 非小细胞肺癌相关临床试验
4 y) v) R' M, y& ](1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中). l5 m7 j& g% J( P3 W/ i
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
! G- M. ?6 e h! o(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)/ a( N0 C) u1 h/ N
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
$ p$ }* [! s9 @; D1 h(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
0 D" Q5 o. O" G% {8 s! ^) chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
1 |1 A. P/ ^$ E(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
' S5 ]( \6 r, [& A" T$ qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14% W8 R( `( _3 H) y6 M* \
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
0 i2 i" X2 v' {/ G3 k(1期临床,已结束)
- O$ r- Z0 r. d+ r4 w- _ jhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
: _. v; l* a( [. L. R$ K- m(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)7 Q a6 _5 j1 u6 X% m
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
, O7 ]' n$ N6 R& e4 X. b(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)' r9 T/ c/ U5 l" ?" x! j y
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
6 r* M0 F4 {2 c3 O: M# [4 w5 副作用和处理3 b0 i; x( r9 L
5.1 副作用
+ S/ j/ \2 H7 Q3 C y   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
0 F4 ]6 d3 y% B. M$ _
6 q0 c5 W! B7 f, H8 G2 V; z O0 y- n/ e
5.2副作用处理. E$ v; I3 [+ J) Q! j+ `
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
6 g, k$ Z; W4 H% q注:易蒙停的使用2 K: q& D% k; N6 b" d9 j& y
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
& r( R3 A+ b+ _" q若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。! K U! e9 }5 b) ^/ r
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
* W h& a5 }: Q7 q注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。 `" v$ [" i. R+ s0 |
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
! T) D, e* Z) o+ E2 L+ H0 R7 {(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。& h4 k; a8 n: n. V) j
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
+ e3 W6 M! p h" Z4 X. y: }8 W(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。 d, v G0 u" g( y) @ z
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。0 s" x" H e5 \3 \' W5 b0 y
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。7 S% _/ n4 @ C) k4 A$ w
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。. Y( w+ R% `3 T# O# f1 V) x" O" s
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。8 ~. {( k* ^. \' o+ ` F2 y1 t
(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
z9 y: b# M0 l9 B; P9 X(7)便秘:火龙果、杜密克等。
: K$ ]# y. h1 U4 m; n/ I(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。8 _# @ e# G7 f2 s! S1 R* A
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
8 p8 u! E2 w& E% q! w(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。6 f2 Z: v5 K3 w" D9 D& \; d
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
" Z8 p1 V4 H: p) ] U) Z(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。2 u; z. Z( j3 ]- H
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
& l x; U9 Y- C' R(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
) x4 ]) D% ^4 u% \% I- f(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。& s9 D/ S. L4 m7 e; g4 a: s
6药物相互作用" d/ K( D, S, T7 A) \: f9 }% }
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。1 b9 h; h$ C4 C6 x8 D& M! \8 \
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
& R Y& \9 C3 g- @" | }0 I阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。* ? _5 G* K, R& G$ Y) q
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
4 n! g0 |3 V3 k- M利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。& W* o& P/ Z9 y5 I
7 临床有效率
& |9 f, I* Y3 x- V- u+ E         |