PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
1 x, o" t/ l& X. X+ aPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
6 b. X' D j& V# w1.简介& J8 [3 r6 C1 b
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
, z& r7 ^+ V8 L6 c4 ]; q5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
- H+ ?5 x5 f& ~6 t7 X- V5 ]$ F中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺' B. t5 ]( B+ A) H
分子量:410.4% P8 l! w k0 Y6 H& k, o" | L
研发药厂:诺华制药,Novartis+ ]3 N9 _% R) X) P# E+ w
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9- U8 l9 q& `8 Q% H I
临床药:游离碱=1.1:1
3 Z+ @2 i( l) b, |$ mPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
8 n# v( R4 T3 B) {$ e E肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
, v2 e- `- M# e
0 J; F$ }, _: oIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.; I( I @% H' F5 x
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888132 } h$ |6 V+ k, I* b7 f
2. 剂量和给药方法
( M3 I( N+ m/ T- D. n! y0 DBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。2 w' X4 G& j0 t$ i1 H- G8 i
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
1 _5 `0 f/ l d4 `肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
6 U0 Y' i7 H: z) e肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
' H, C `/ H% L3 o' X肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ) V% P3 L' ^% L2 S8 M! V: \$ P: b( M) K
; ^" b: v v% o& R9 A. u) b3 副作用和处理方法) b6 d) ^5 o/ Q6 x6 G$ ]) G% y
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
4 ]% i2 r3 ]- \. y! u100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
% S' V( X# e* g5 _2 c80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。4 U* k9 M) [' p* q! }6 X
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
3 v! N' t( C* W! k& L(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
, c" s9 i0 C" N(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
/ f: ^, d3 L. n7 K(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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, w {3 L* T1 P6 x
注:易蒙停的使用
9 X8 O/ Z0 f1 a3 W3 d; q% J! Q易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
/ c% x1 V( F+ l8 q9 y6 ?0 a3 v/ i若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
1 w: i3 k6 G. D5 W) }2 L0 v避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。; I. ^4 P9 v8 |- H( n! t+ g4 S
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。/ r/ D1 E& A, r0 f2 Z; m) w
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。+ d1 f. y/ ~, a/ z2 ~
5 K$ O( F4 J- [' }; s, X(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。. H3 @5 V8 a- J
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
& u9 w( w. ?& j- u(6)无食欲以及处理% l1 w! H9 f8 g6 w: S. l
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。+ h* \- L0 X/ n& B
四磨汤口服液
4 R8 x$ |3 K2 Q1 q. q) k8 {4 R" R7 |甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
. E3 [3 G9 q y" v v) X地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
m# g9 v/ V( b3 Y( U乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
8 Q; O% y; Q# }' y2 D3 \, v( U(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
4 S( U, X# i h7 Q(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
! }, d+ H! S F1 a+ B8 F+ r4 a: ](9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。$ u6 Y5 [) U p4 H; ?% M) `$ j* q
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。: r/ W/ b9 p. Z- S
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
5 J% Z' a9 D; X$ Z4.相关临床实验* S# q4 L! b7 b: a# Y1 k
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR. v. v$ S5 w- c
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
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9 H# k+ ~; q) X; K背景:2 ~8 Y" v* \. ^/ G0 J# K. Z( y
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
+ N) d9 w) I+ ^3 [& T方法:
2 s! M# t# _0 N! O, z* b对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
3 s. e9 U: k o) k* V小组结果:; R' h: f) ]. h( b7 I e
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
* Y- Z3 g a$ |) j6 z- }最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
: c" N7 ~' N5 P" ~; C" bB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
; ~- k, \! a( r7 T' n6 Q2 c$ H6 c结论:
8 @8 f, b- K7 q( K8 ^0 h+ c0 i联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296, b7 o9 u/ w5 P( j
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors! X! d3 x! Y% [) l \8 P0 |. k1 j
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full' V! V7 w8 B8 W# D$ i
% J/ i7 _, n8 G0 e" v& W一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
) `5 J% h6 X- M8 w% w(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
6 p9 S0 p$ }6 W6 |+ qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
, S$ d1 ?% o1 q
& D- y* v8 Z F(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
9 X9 S: N; R1 R( k7 i6 P$ Xhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
! g! t. K3 ~; S' p) G: W4 ~5 I
6 G( F* H( V3 y7 w0 }) J; R5.病人身体要求
9 o7 E4 m2 e( _4 r; S% D6 S# Q0 @(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
8 f" X/ y* T+ Q(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。+ |* q& Y( K! d8 c* g* w
(3)血小板≥100,000/μL。
5 P( O' k4 g& s( V8 U. h(4)血红蛋白≥9克/升。
8 Y! K+ G6 Q( A8 g; u: X4 V$ B(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 p+ f3 C8 h" Q' j' q7 k# l
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。+ r% }% k* e$ n
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
, T* K* }# }3 k, w: q8 |3 S J' V(8)能够正常吞咽药物。
H: M' @( B1 |9 D! \6.适应对象" [1 j, d4 q9 }3 c* g* w
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。2 H( F; W- Q5 |8 z7 b& L% s4 ?
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。+ L9 c; Y: X( p# ^2 p
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
0 J( U0 W& }# P) P. Ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352313 w, s4 t" ~6 a+ m
; C8 h2 z, n* M$ h h0 {2 ^7 @. }一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
b0 Z6 n% F8 X; w# ~(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma) V! u8 t6 l6 O$ \
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
8 X% Y" C. Y6 m F b1 ]一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,( n3 q" _% u, b/ m
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。- N+ d# _: o5 n, q7 S. h
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients* @3 [) A7 H# G0 M, I
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
! R. P* `4 Y# F& r9 ^! r9 a3 e |9 V+ [
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。( o8 z. }+ b/ g9 p" R. H
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
' m) P3 G( Z& qEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
) ]5 ]; D$ `8 k7 ?% H2 MTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.; s3 Y% a5 t+ z' m; d6 s( @
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
4 m8 z" h, K' i; R/ phttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
1 |$ G- }7 T3 ?9 K: w% v3 `(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
/ O- }3 m* q! E8 |' }& |5 u/ @(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |