ALK抑制剂比较7 [8 v0 q/ Q4 ]- P; D+ S
1、基本信息4 `) a- E! l/ h7 \& k
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市8 a% |. c' M+ H) n( A6 [4 y8 F
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
! C3 @0 M1 U9 nAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床9 q/ S7 }. C6 x% o( j% R& d
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
7 r' V1 v; i) g, B3 mAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市9 i4 j# U3 W1 L$ U0 b' c+ n
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床1 P8 k' A& W7 f/ h) L" y) r( N2 Q
2、有效率比较9 T$ v1 D# v1 V
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
) z" F, s' z: R/ o9 `- Q3 T" MCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
% T9 M' ^( b. M) a% n: R; K. g1 t: l0 Y61%(N= 190) 9.8月) @# t( B+ G$ K7 L$ e9 | I5 b/ B
11.2月 无$ }; d% {0 o, e4 }$ B, p3 M
AP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
0 ^% ~! E3 Z% w. V$ r) Z/ \Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
' V9 W1 r6 y" a: ?3 _- _Alectinib/CH5424802 ALK阳性( P5 B& Q! c! N! T1 y
Crizotinib耐药# N8 A$ O% y# a* H* B
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
$ V' f. D z9 q+ S% I5 V54.5%(N= 47)
1 A# S* F9 q* }1 g: v- V5 _59.5%(N= 37) 12月
4 F3 @5 @ n: ]>4月
* w+ G' F# m5 N4 h( d5月 强
' j( F" c$ t' K0 A- |* m6 {( |PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
7 l" b7 \+ ^# ^7 t' x5 L S注:- e+ q! P- D3 m- B4 Z' f; S0 V
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
. l1 ^; Z P1 I6 W+ i1 n! M$ \9 h
?" M$ @! U8 Y' j7 X; b: l- f; p0 o( @% Y' s+ J
6 ]& B* d" g# m1 u
* t7 w/ s4 d! C, l" B, e/ V0 v( g9 E9 w) D* V W0 c
# Y b6 ]9 U& Y/ V' ^
$ u7 [' x. v3 `3、副作用比较3 t7 j$ p0 r$ V1 c& H- Q9 `8 {
(1)Crizotinib/克唑替尼
4 H4 t/ z6 M" B# V0 G/ l M/ T6 _在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
8 E* u( J+ v# s8 {6 ? 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。5 O- m$ b6 l$ Z' E! w
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。9 b% e5 Q9 ]0 k
(2)AP26113
9 J1 X& v5 l- T3 h 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
5 o; h; c+ c( ^' K# m# ~3 L$ V 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
% _6 G8 G# J5 I9 S: t$ W26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
# }2 e0 G& k7 G; p(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼8 M+ I {( X; M1 ^ s
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。$ ` q0 r8 a* @" C& w) R; L+ N
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。. Z, |' J7 B. d$ J5 J8 }
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。1 m# c. L! T6 \8 @6 B, A, y
(4)Alectinib/CH5424802
8 I6 D. c5 O) Z% ^5 Q E 致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。! O/ Y$ c! @6 ~8 O n/ L$ b
(5)PF-06463922
, [5 l- h- k& J* h7 _9 Y1 H8 ? 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。! H4 I# \8 ]6 I4 L4 K
4、ALK耐药情况2 v/ p6 E0 P% ?* R3 h; U; W
- }0 |: g( `) u# H
) L. ]! M( o0 H9 H
! r$ S8 `' N9 {( P4 h0 R9 `! T# o. R) P9 \' Y4 S3 h
; H* b' v7 |& I0 x- o8 {
. H0 U6 ^( h( d" ~- H0 {+ l
' N: _- p* _# R9 v H8 u% I! s' E& l+ N4 v
5、靶点比较- d0 a) S7 B7 Q/ z8 ]/ k
- x/ P5 q1 o, @8 V! {$ ^
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
3 O7 s: m9 v+ Q3 s! ?, qL1196M(最常见) × √ √ √ √- I7 i! R7 S$ L( E
G1269A(较常见) × √ √ √ √
; C" ~1 d4 T) {2 a2 yS1206Y × √ √ √ √
# ]3 i/ Y4 j8 x- w. l- ` g( @G1202R × √ × × √
6 ~) U1 I. }5 K8 m% ^- v1151Tins × × × √ √ V. K, @. s' H; @, q) \
L1152R × √ × √ √. q+ v/ h* s. G ^+ R, r
C1156Y × √ √ √ √
; b' `" _6 R% l, p8 MF1174L √ √ √ √ √
6 Q, u* u6 r# ~8 B% ]" R! w6 \3 |I1171T × √ √ × 缺数据
& M& u; P# _% S: y) X, kV1180L × √ √ × 缺数据
/ @# B' b+ w9 r- a& @+ BROS1耐药 * y" H# a$ W" _4 `" g7 O
G2032R × × × √ √
& G4 l0 G4 I+ a7 } p& |% `; N5 c( w1 z" D
1 {3 E# B2 L; l( S2 {3 @6、使用顺序(仅供参考)8 Y7 p; M5 x3 I8 E. l
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。, A. h- O4 M+ o8 O& ?
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。. h9 V/ f: p- G! O
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。
O& _6 m' i6 I' P- y/ h8 T. B8 j7、小结
# s& o- i4 P1 b8 ^, P 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注) w' K& a O' D1 D
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
5 a: ^3 @! F1 y( N4 ~+ |0 CAP26113 **** **** ** ****
b) A' r: ~9 h( ~1 u! f# e: @/ i- \7 O3 ECeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 9 Z+ z7 X5 A' X' K
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** S+ _/ O% f: I" X5 u; }- ^5 M1 U' [
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证2 D2 R1 S' F/ s: J. A1 f+ {
|