萝卜闲话 | 治黑色素瘤的靶向药，竟然还能治白血病

　　到底该怎么治病，尤其是到底应该如何治疗肿瘤，是包括萝卜在内的每一个医生，每天都在思考的问题。中医说“同病异治”、“异病同治”，西医讲“靶向治疗”、“精准医学”，其实，终极目标都一样：“私人订制”，也就是为每一个患者量身定制做合适的治疗方案。

　　前两期，萝卜给大家科普了免疫治疗的相关问题，本来这一次该讲一讲PD-1抗体耐药的问题(萝卜知道，这个问题，很多人非常关心，萝卜也会遵守诺言，在近期推出一个专题)，但不断有群友咨询靶向治疗和基因检测的问题。菠菜主妇萝卜，写一篇“魔幻现实主义”的短文，科普一下：基因检测、靶向治疗，这本身就是玄乎其玄的东西，一篇短文恐怕不够;但千里之行，始于足下。萝卜结合最近的研究进展，给大家讲一个“耸人听闻”的故事：你们肯定不知道，其实治疗恶性黑色素瘤的靶向药，也可以用来治疗白血病、肺癌、肠癌、甲状腺癌、脑瘤、卵巢癌……这是什么鬼，难道要包治百病，疗效直追传说中的“祖传老偏方”了?!　　

　　不是的，这是因为一小部分病人，经过基因检测，携带有同样的基因突变，所以才对同一个靶向药有效，尽管他们都不是同一类肿瘤。

一、BRAF突变、威罗菲尼、白血病
　　半个月前美国血液学会官方杂志Blood，发表了一篇特别炸裂的文章，宣布小剂量威罗菲尼可用于治疗毛细胞白血病(别去管毛不毛了，反正菠菜看到这边文章心里都发毛了，就跑来质问萝卜，这是怎么回事)。这项研究纳入了21例患者，分别服用各种剂量的威罗菲尼，结果完全缓解的病人都达到了40%。

　　小部分见多识广的咚友可能知道，威罗菲尼(vemurafenib)是携带BRAF基因突变的恶性黑色素瘤患者的首选治疗药物，怎么跑去治白血病了，难道说这种名字奇葩的白血病也有相同的基因突变?

　　这位童鞋还真是聪明，事实上这些起效的患者无一例外都是携带有BRAF突变的患者。也就是说，虽然BRAF突变在除了恶性黑色素瘤的患者中，阳性率并不高，但并不是绝对没有，有些不死心的患者，还是会选择做一下更全面的基因检测。希望总是要有的，国足都出线了，还有什么事情是绝对不可能的呢;虽然概率不一定很高，有条件做一下基因检测，或许也是可取的，万一你就是那个幸运儿呢?下面，就是一些活生生的栗子。

       二、BRAF突变与实体肿瘤

　　这是一个75岁的老爷爷，得了晚期的肺腺癌。考虑到岁数那么大了，就不要吃化疗了吧;老爷子也非常任性地拒绝了基因检测(肺腺癌患者，我们常规推荐患者检测EGFR/ALK/ROS-1等常见基因，如果有敏感突变，靶向药毒副作用小，而且疗效非常好)，直接就吃上了靶向药特罗凯(靶向EGFR基因)，疾病控制了33个月，老爷子简直高兴死了，原来以为自己距离马克思已经很近了。没想到愉快地活了近3年，于是到疾病进展以后，老爷子居然鼓足勇气吃了6个周期的化疗，还接受了很多次放疗，此后一直坚持吃培美曲塞维持治疗，就这样老爷子又度过了3年时间，病情一直好好坏坏。这期间，不断有人向他推荐基因检测，看看是不是有其他靶向药可以吃。过完80大寿，老爷子终于想通了，做了一次基因检测——BRAF突变阳性(在肺癌中阳性率大约为1%-3%)，于是老爷子愉快地吃起了威罗菲尼。上面那个图，左边的就是没有吃威罗菲尼时照的;右边是服药2个月后照的……啥也不说了，左图中那些麻花一样的“疙瘩”，神奇般不见了。现在老爷子已经优哉游哉地活了9年了!

　　这是一例铂类化疗失败以后的晚期卵巢癌患者。无路可走的时候，做了基因检测，幸运地发现有BRAF突变，于是抱着“死马当活马医医”的态度，试了试威罗菲尼，结果效果出奇的好，肿瘤明显缩小，服药1个多月，肿瘤标志物就降到正常，并一直维持了下去……

　　这是39岁的大叔，脑子里长了一个肿瘤(颅咽管瘤，也是一种相对少见的肿瘤)，做了开颅手术，没多久又复发了;于是医院又给他做了一次开颅手术，术后半个月，又复发了……每个人都只有1个脑袋，谁能承受反反复复被开颅呀，于是大叔拒绝了再次手术，选择了基因检测——幸运的是，BRAF基因阳性，大叔乐坏了，于是选择了一种更高级的靶向BRAF的靶向药组合拳：达拉菲尼(dabrafenib)+曲美替尼(trametinib)，经过1个月的治疗，肿瘤缩小了85%!

       三、萝卜小结
　　1、目前越来越多的证据显示：携带同一个基因突变，即便是不同的肿瘤类型，也有可能对同一类靶向药有效;反过来，同一类肿瘤，如果携带基因突变不同，当然应该选择不一样的靶向药。一把钥匙，开一把锁;这把钥匙从老张家移到了老王家，同一把锁应该也是能开起来的。当然，也有反例：去年就有一项II期临床试验，尝试用威罗菲尼治疗BRAF突变的肠癌，结果只有5%的患者疾病明显缓解，这个结果多少有点令人遗憾，但更新的靶向药组合拳已经开发出来，正奔向临床试验。

　　2、基因检测，除了可以发现常见的突变，也能发现一些少见的、但在别的肿瘤中常见的变异;这时候，如果实在无路可走，可以冒险试一试“超常规使用”。而且，所有的创新就是这么来的：大名鼎鼎的靶向HER2的赫赛汀，一开始是用来治疗乳腺癌的;几年前，全球科学家一起努力，证实了如果胃癌也有这个变异，同样吃赫赛汀;现在，医学界正在研究赫赛汀用于治疗HER2变异的肠癌。但愿试验获得成功，给更多的患者带去生命的希望。

　　3、以上栗子，仅供参考;萝卜郑重提示：每个人的病情千变万化，基因突变也多种多样，看病要去正规医院，听从专家意见。

说的似乎有理，但

楼主这些例子从哪看到的呢

下划线 发表于 2017-4-3 15:15
楼主这些例子从哪看到的呢

萝卜同学是肿瘤医生，所以会关注很多国际的医学期刊杂志，这些期刊有时候会报道一些比较有特点的案例。

下划线 发表于 2017-4-3 15:15
楼主这些例子从哪看到的呢

比较有名的比方说柳叶刀，Science等等，如果您注意观察我们最近的文章，我们最近着重的把参考文献列在了文末，可以很清楚的查到来源。

甲状腺癌中的BRAF突变呢
晚期不吸碘难治性癌，能用此药不
文献没提甲状腺癌的BRAF突变吗

针对拥有同样突变的不同癌症患者
例如这个BRAF突变
有没有研究人员用多例患者的组织，做过高通量的基因芯片和蛋白芯片呢
找到相似的图谱，高亮出pathway的关键点
试图从理论上解释不同癌症用同一药物治疗的可行性?

chengdu2017 发表于 2017-4-3 21:28
甲状腺癌中的BRAF突变呢
晚期不吸碘难治性癌，能用此药不
文献没提甲状腺癌的BRAF突变吗

您好，Vemurafenib对BRAF突变的甲状腺癌也有一定的效果，在《Clinical Responses to Vemurafenib in Patients with Metastatic Papillary Thyroid Cancer Harboring BRAFV600E Mutation》中报道了三例BRAF突变的甲状腺癌使用Vemurafenib治疗，其中一位缩小31%，持续了7.6个月，剩余两位保持稳定。是否为不吸碘难治性癌文章没有提及。类似的报道还有《Efficacy and tolerability of vemurafenib in patients with BRAF(V600E) -positive papillary thyroid cancer: M.D. Anderson Cancer Center off label experience.》。至于能否使用还是以医生的建议为准。

chengdu2017 发表于 2017-4-3 21:37
针对拥有同样突变的不同癌症患者
例如这个BRAF突变
有没有研究人员用多例患者的组织，做过高通量的基因芯 ...

这算是个性化治疗肿瘤的一种典型方式了，不过其实主要的问题有这么几种，首先治病突变有很多，未必测到某一种并用药就能有效，其次很多突变压根就没药用，最后也是最重要的就是肿瘤会在药物的压力下发生耐药突变。所以花费高昂，效果也未必能达到治愈。

那么braf扩增呢？