我父亲肺鳞癌的治疗贴(2014年3月1日驾鹤西去）

老马 · 发表于 2012-8-6 00:52:47

J Clin Oncol. 2004 Apr 1;22(7):1180-7. Epub 2004 Feb 23.

Trastuzumab in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: is there a role? Focus on Eastern Cooperative Oncology Group study 2598.

Langer CJ, Stephenson P, Thor A, Vangel M, Johnson DH; Eastern Cooperative Oncology Group Study 2598.

Source

Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA. CJ_Langer@fccc.edu

Abstract

PURPOSE:

Multiple non-small-cell lung cancer (NSCLC) cell lines and 20% to 50% of pathologic specimens express HER-2/neu, the target of trastuzumab, and HER-2/neu expression has proven to be an independent, unfavorable prognostic factor in resected patients with NSCLC. Trastuzumab, in vitro, has demonstrated growth-inhibiting synergy with platinating agents, and additivity with paclitaxel. The Eastern Cooperative Oncology Group therefore launched a phase II study evaluating combination carboplatin, paclitaxel, and trastuzumab in patients with advanced NSCLC.

MATERIALS AND METHODS:

Eligibility stipulated the following: measurable tumor, HER-2/neu positivity (1+ to 3+ by Herceptest [Dako Corp, Carpinteria, CA], confirmed by central review), Eastern Cooperative Oncology Group PS 0 to 1, adequate marrow, hepatic and renal function, and left ventricular ejection fraction >or= 45%. Patients received paclitaxel 225 mg/m(2)/3 hours, and carboplatin (area under the curve, 6) every 3 weeks, and trastuzumab 4 mg/kg intravenously on day 1, then 2 mg/kg weekly for <or= 1 year.

RESULTS:

Between August 1999 and May 2000, 139 patients were screened; seven specimens (5%) were indeterminate. Fifty patients (36%) were HER-2/neu negative, 38 (27%) were HER-2/neu 1+, 31 (22%) were 2+, and 13 (9%) were 3+. Fifty-six patients were enrolled; 53 were eligible (22 [42%] were 1+, 23 (43%) were 2+, and eight (15%) were 3+). Thirteen (24.5%) of 52 assessable patients (95% CI, 13.8 to 38.3) responded. The incidence of grade >or= 3 neutropenia and thrombocytopenia was 57% (34%) and 16% (2%), respectively. Asymptomatic grade <or= 2 reduction in left ventricular ejection fraction occurred in 7%. Other nonhematologic toxicities, including nausea, fatigue, arthralgias, and peripheral sensory neuropathy, were mild to moderate and matched those expected with carboplatin and paclitaxel alone. Eighteen patients (35%) received maintenance trastuzumab. Median progression-free survival was 3.3 months; median survival was 10.1 months, and 1-year survival rate was 42%.

CONCLUSION:

Combination paclitaxel, carboplatin, and trastuzumab is feasible. Toxicity appears no worse than cytotoxic therapy alone. Overall survival is similar to historical data using carboplatin and paclitaxel alone. However, patients with 3+ HER-2/neu expression did well in contrast to historical data suggesting potential benefit for trastuzumab in this rare subset of NSCLC. Critical assessment of trastuzumab's role in advanced NSCLC will require phase III trials.

老马 · 发表于 2012-8-6 01:10:51

本帖最后由老马于 2012-8-6 01:14 编辑

http://cancergrace.org/lung/topi ... s-metastatic-nsclc/
Diagnosed & lobectomy in summer 2005 (BAC and mixed adenocarcinoma)
4 cycles of cisplatin/vinorelbine fall 2005-jan 2006; recurrence by feb. 2006
Tarceva april 2006; diagnosed as incurable July 2006
Avastin added to Tarceva August 2006 to Feb. 2007; progression of disease
Alimta and Avastin winter 2007–january 2009; slow progression in lungs but metastasis to spine
July 2009 resection of L2 spinal tumor, plus radiation
November 2009 Gemcitabine; progression
May 2010 tests negative for ALK (already knew neg. for EGFR/KRS)
July 2010 begins clinical trial Afatinib: regression of 15%
by August 2011 new lesion in tailbone area/T11; progression and spinal lesions T11, T12, L2 and coccyx by Feb. 2012
Vertebroplasty/radiofrequency ablation of T11 Feb. 2012, requiring exclusion from trial
Feb. 2012 tests positive for HEr2 mutation

DR.west:
Though there is really no way to know, I agree that it’s a good thought that the afatinib (BIBW2992) benefit may be more due to HER2 than to EGFR.

As for whether to pursue typical treatments for HER2 along the lines of breast cancer, this is really an untested question. Still, I do agree that it’s tempting to consider a chemo/Herceptin (trastuzumab) combination, which is all but unstudied in lung cancer, but it’s not a huge leap to think it could be quite beneficial. Another agent that is commercially available against the HER2 target is an oral agent called Tykerb (lapatinib) that also acts against EGFR and HER2, so pretty similar to afatinib, but possibly helpful.

Dr West:
The main treatments that were discussed, all very briefly, were afatinib, ARRY 380, dacomitinib, AZD 8931, HER2 doxorubicin, and MM 111. I’m sorry I can’t feasibly cover them all here, but if you want to do a search for trials, they all target HER2, in some cases in combination with other members of the HER family.

老马 · 发表于 2012-8-6 01:17:29

2012年第三届欧洲肺癌大会侧记
议题1 Panel Discussion：NCSCL的维持治疗

主要流程是先通过投票形式询问医生对维持治疗的观念，然后有正反两方分别阐述自己的观点，再由医生回答之前提出的问题，最后自由讨论。通过选票形式询问医生对维持治疗的观点。

1.多数医生(66.9%)支持一线应用化疗需要4～6个周期。
   2.当化疗2个周期后发现患者EGFR突变，多数医生(56.5%)认为再接着用2个周期化疗，然后用TKI维持治疗。
   3.多数医生(50.6%)决定是否要维持治疗要看患者对化疗的反应情况。
   4.吸烟的肺腺癌患者应用化疗4个周期后部分缓解，下一步如何处理：多数医生(48.1%)选择观察，另一部分医生(33.7%)选择应用培美曲塞维持。
   5.吸烟的肺腺癌患者如果一开始就用的培美曲塞，下一步如何处理：多数医生(55.6%)选择继续用培美曲塞，一部分医生(33.6%)选择观察。
   6.吸烟的肺鳞癌患者应用化疗4个周期后PR，下一步如何处理：多数医生(71.3%)选择观察。

正方：Giorgio医生  支持维持治疗

1. 30%～40%的患者进入不了二线治疗。
   2. 如果肿瘤治疗的目的是让肿瘤成为慢性病，那么就需要慢性治疗。
   3. 维持治疗可以延长患者达到疾病进展的时间，使患者生活质量更好，生存时间更长。
   4. 疾病进展产生的后果较维持治疗的不良反应严重。
   5. 什么药物更适合维持治疗：EGFR突变的患者应用厄洛替尼；EGFR阴性的肺腺癌患者用培美曲塞。

反方：Shepherd医生  不支持维持治疗

1. 维持治疗的很多数据还不完整。
   2. 维持治疗延长无进展生存时段有限，基本只有1个月，相比而言，总生存(OS)时间改善基本没有差异。
   3. 毒性反应高于非维持治疗，恶心、呕吐等不良反应导致生活质量下降。
   4. 费用高，经济负担重。

再次投票表决结果

1. 支持一线应用化疗需要4～6个周期的人数上升(71.4%：66.9%)。
   2. 多数医生(50.6%)决定是否要维持治疗要依患者对化疗的反应情况而定。
   3. 当化疗2个周期后发现患者EGFR突变，支持继续维持2个周期化疗，然后用TKI治疗的人数增加(65.5%：56.5%)。
   4. 吸烟的肺腺癌患者应用化疗4个周期后PR，下一步如何处理：选择观察的医生人数明显上升(72.6%：48.1%)，选择应用培美曲塞维持的人数明显下降(18.3%：33.7%)。
   5. 吸烟的肺腺癌患者如果一开始就用的培美曲塞，下一步如何处理：选择观察的医生人数明显上升(48.3%：33.6%)，选择继续用培美曲塞维持治疗的人数下降(46.5%：55.6%)。
   6. 吸烟的肺鳞癌患者应用化疗4个周期后PR，下一步如何处理：选择观察的医生人数上升(84.8%：71.3%)。

●评论

经过正反方证据的阐述，支持维持治疗的医生人数下降；如果给予维持治疗，多数医生建议：EGFR突变的患者应用厄洛替尼；EGFR阴性的腺癌患者使用化疗培美曲塞。

老马 · 发表于 2012-8-6 01:18:09

议题1 新的TKI药物：Docomitinib

研究1：来自英国F.Blackhall医生

英国F.Blackhall医生报告了Dacomitinib(PF-00299804) 在难治性非腺癌NSCLC中的疗效及二、三线治疗与厄洛替尼的对比研究。

Dacomitinib是作用于HER-1/EGFR、HER-2及HER-4不可逆的TK抑制剂；两项Ⅱ期研究评价了Dacomitinib单药：用于1个以上的化疗方案及厄洛替尼治疗失败的KRAS野生型NSCLC患者；1个或2个化疗方案失败的晚期NSCLC患者；2项研究均包括非肺腺癌患者。

该研究得出的结论认为，BR.21研究结果厄洛替尼与安慰剂对比二线或三线治疗NSCLC，中位无进展生存及OS分别为2.2个月和6.7个月；Dacomitinib治疗化疗或厄洛替尼耐药非腺癌的中位无进展生存期及总生存期分别为11.1周(2.6 个月)、26.2周(6.1个月)；Dacomitinib与厄洛替尼治疗二线或三线治疗NSCLC非腺癌的中位无进展生存期相似(8.7周 vs. 8.0周)，然而生存曲线分离；D要高于E(HR为0.64)，有35%的改善；

Dacomitinib作用于不同组织类型的Ⅲ期研究中正在进行的有BR.26研究：Dacomitinib与安慰剂治疗耐药的NSCLC；ARCHER 1009研究：Dacomitinib与厄洛替尼对比。

研究2：来自瑞士Pfizer AG教授

瑞士Pfizer AG教授报告了Dacomitinib与厄洛替尼治疗化疗失败的进展期NSCLC患者 Ⅱ期的随机临床试验。
该试验的研究结果显示Dacomitinib与厄洛替尼相比可以延长无进展生存期；Dacomitini主要控制NSCLC患者的临床症状，提高了生活质量。

此研究结果为以后的HRQoL试验提供强有力的理论依据：全球的Ⅲ期临床研究ARCHER 1009以及最近Dacomitinib与厄洛替尼比较二线或三线治疗NSCLC的疗效评价等研究均应用这些指标。

老马 · 发表于 2012-8-6 01:24:54

6. 中国人NSCLC患者驱动基因在的变化状态

我国吴一龙教授报道了中国人NSCLC患者驱动基因在的变化状态，在吸烟和不同病理类型的富集基因是不一样的。将受试者分为不吸烟的腺癌、吸烟的腺癌、不吸烟的鳞癌及吸烟的鳞癌4组，分析后显示，4组NSCLC患者的EGVFR突变率分别为49.8%、22%、8%和2.1%；ALK突变率分别为9.3%、4.5%、0和6.5%，KRAS突变在吸烟的腺癌组最高(12%)，PENT阳性在吸烟的鳞癌组最高(16.1%)，其他基因相对变化较小，对我们今后的临床研究是很有帮助的，提供了基础研究的依据。

颖尚设计 · 发表于 2012-8-6 22:44:20

4组NSCLC患者的EGVFR突变率分别为49.8%、
是VEGFR还是EGVFR突变？老马有没打错字呢

老马 · 发表于 2012-8-6 23:04:16

肺鳞癌分子解剖研究成果显著

本届ASCO年会，肺癌转化性研究的一个亮点，是肺鳞癌的分子解剖研究。

以前对肺鳞癌的分子研究仅限于FGFR1、DDR2、PIK3CA等分子的个别基因，而今年ASCO的一个突出亮点就是多个研究小组对肺鳞癌进行了全面的分子分型分析，并且发现了多个新的潜在药物靶向作用（actionable或druggable）位点。

SQ-MAP项目来自纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的佩克（Paik）等在前瞻性收集的肺鳞癌样本中开展突变谱分析，采用荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、Sequenom MassARRAY技术分别检测FGFR1、PTEN、PIK3CA等分子变异，同时结合二代测序技术分析了80个癌基因或抑癌基因的突变谱。

在成功检测的28个鳞癌样本中，研究者发现60%的标本中存在可被靶向作用的分子变异。该项研究还在进行之中，并根据检测结果已经将患者分配至FGFR1、PIK3CA抑制剂的临床试验中。

SQ-MAP更成熟的数据及其后续临床试验结果将为肺鳞癌的个体化分子靶向治疗模式建立提供首批资料。

IMPACT项目同样来自MSKCC的一项基于二代测序（HiSeq2000平台）技术的“可作用癌症靶点整合突变谱分析”项目，在前期试验可行性论证的基础上，拟针对230个癌症相关基因进行深度测序分析，其关于肺鳞癌的分析详细结果有待于报道。

TCGA项目来自美国华盛顿大学医学院的戈文德（Govindand）代表备受关注的“癌症基因组图谱项目”的肺癌工作组，报告了肺鳞癌基因组解剖的最新进展。

在计划分析500例的肺鳞癌项目中已经入组300例，并综合采用基因组测序、转录组测序、RNA测序、miRNA测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分析等方法检测了178例手术鳞癌标本（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期标本分别占55%、21%、21%）。结果发现，超过30个基因组区域出现拷贝数改变，外显子测序发现13个基因显著突变并存在表达水平升高，包括TP53、CDKN2A、PTEN、KEAP1及NFE2L2等。TP53和CDKN2A几乎在所有肿瘤发生失活变异，NFE2L2/KEAP1和PI3K/AKT途径分别在35%和43%的肿瘤中突变。基因表达谱分析可将肺鳞癌分成典型（37%）、基底型（24%）、分泌型（24%）和初始型（15%）等4个类型，每个类型均对应有特定的突变和拷贝数变异，包括NFE2L2/KEAP1突变、FGFR1变异、PDGFRa变异和Rb突变等。

抑癌基因CDKN2A通过缺失、突变、重排、甲基化等多种变异而在72%的样本中失活。包括CDKN2A、PIK3CA、PTEN、FGFR1、EGFR、PGDFRa、CCND1、DDR2、BRAF、ERBB2、FGFR2等可靶向作用的分子变异在75%（127/178）的鳞癌样本中检测到，可见75%的肺鳞癌存在可靶向分子靶点。

该研究也提示，基于基因组学的变异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验入组。

老马 · 发表于 2012-8-6 23:56:37

老马 · 发表于 2012-8-7 01:33:05

乳腺癌治疗抗HER2单抗耐药后的选择
来源：中国医学论坛报作者：殷咏梅浏览：发布时间：2011-4-21 9:50:00
　　近年来，随着分子生物学技术的进步，人们从分子水平对肿瘤的发生、发展及侵袭机制的研究越来越深入。乳腺癌的靶向治疗使人类与乳腺癌的抗争史前进了一大步，但耐药的产生及随之而来的高昂医疗费用成为摆在医患双方面前的重大难题。

　　HER2是乳腺癌治疗的重要靶点。抗HER2靶向治疗药物大体可被分为4类：作用于受体分子细胞外区域的抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼）、抗体-细胞毒分子耦合剂（曲妥珠单抗-微管聚合抑制剂，T-DM1）和伴侣蛋白拮抗剂。

　　近年来，抗HER2治疗仍然是乳腺癌分子靶向治疗的焦点和重点，而对抗HER2单抗耐药机制及其耐药后治疗策略的研究也成为未来乳腺癌分子靶向治疗领域的重要议题。

　　选择1 继续抗HER2单抗治疗：联合其他化疗方案

　　在肿瘤治疗过程中，当疾病发生进展时，更换治疗方案是广大学者公认的选择，即所谓“效不更方、无效必改”。但是，对于曲妥珠单抗这类新兴的分子靶向治疗药物，采取这一模式是否正确呢？

　　一项Ⅲ期随机对照临床试验共纳入156例曲妥珠单抗治疗后进展的转移性乳腺癌（MBC）患者。结果显示，曲妥珠单抗联合卡培他滨组与卡培他滨单药组的中位无进展生存（PFS）期分别为8.2个月和5.6个月（P=0.0338），总有效率（RR）分别为48.1%和27.0%（P=0.0115），临床获益率（CBR）分别为75.3%和54.1%（P=0.0068），但两组的中位总生存（OS）、治疗相关副作用无显著差异。该研究提示，对曲妥珠单抗治疗耐受的MBC患者，继续接受曲妥珠单抗联合二线化疗药物仍可提高RR和CBR，延长PFS期。

　　曲妥珠单抗治疗后进展的患者，为何继续采用曲妥珠单抗联合其他化疗药物仍然有效？这可能与以下几方面内容有关：①曲妥珠单抗除可通过抗增殖效应抑制肿瘤生长外，还可以通过调节细胞周期、降低DNA修复活性及HER2介导的抗血管作用发挥抗肿瘤效应；②曲妥珠单抗还具有单克隆抗体所有的独特化疗敏化机制；③曲妥珠单抗可诱导免疫调节，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用来发挥抗肿瘤作用。因此，在持续的抗体暴露下，乳腺癌细胞绕过了曲妥珠单抗的抗增殖作用，但保留了化疗敏化机制，对其治疗耐药的患者继续应用该药仍然可能有效。

　　选择2 换用其他抗HER2药物：单抗、TKI或耦合剂

　　拉帕替尼

　　由于曲妥珠单抗的耐药机制可能与其他生长因子受体（如EGFR、IGF1R等）的信号传导通路激活有关，EGFR、HER2双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼可以通过抑制EGFR通路逆转耐药，从而继续发挥抗肿瘤效应。1项共纳入324例曲妥珠单抗治疗进展者的Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼+卡培他滨组的疾病进展时间（TTP）、PFS期和RR均显著优于卡培他滨单药组。

　　截短型HER2（又称p95）较一般HER2具有更大的激酶活性，截短型HER2阳性患者的预后较差。曲妥珠单抗无法结合并抑制截短型HER2，而拉帕替尼可抑制其磷酸化。此外，磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）缺乏是曲妥珠单抗耐药的机制之一，而拉帕替尼的作用机制则不需要PTEN参与。另外1项Ⅲ期临床研究表明，拉帕替尼中加入曲妥珠单抗可显著改善患者PFS和CBR。因此，对于既往应用曲妥珠单抗治疗后进展的MBC，可考虑选择拉帕替尼联合曲妥珠单抗的非化疗方案。

　　帕妥珠单抗和T-DM1

　　帕妥珠单抗是针对HER2二聚体作用的重组人源化单克隆抗体，可妨碍HER2与其他HER家族（HER1、HER3、HER4）的二聚体化，从而阻断信号传导，发挥抗肿瘤效应。

　　T-DM1是以曲妥珠单抗为载体并结合了抗微管细胞毒药物DM1的新型靶向药物。通过与HER2结合，T-DM1进入肿瘤细胞内，发挥DM1的细胞毒作用，从而特异性地治疗HER2高表达的MBC。目前，这两种药物的相关研究正在进行中，有望提供更多答案。

　　来那替尼（neratinib）

　　Neratinib为新型针对HER1、HER2、HER4的多靶点TKI。去年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了两项neratinib分别联合紫杉醇和长春瑞滨治疗MBC的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。102例MBC患者接受neratinib联合紫杉醇治疗的客观有效率（ORR）为69%（其中42%患者接受过曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗），而neratinib联合长春瑞滨对既往接受拉帕替尼治疗患者的ORR达到57%。由此，neratinib对于MBC是安全有效的药物，无论患者既往是否应用过抗HER2治疗。目前，neratinib联合化疗的临床试验正在进行中，结果将在未来几年陆续公布。

　　选择3 换用其他作用机制药物：伴侣蛋白拮抗剂或mTOR阻滞剂

　　热休克蛋白90（HSP90）是维持HER2稳定性和功能的伴随分子，坦螺旋霉素（tanespimycin）是HSP90的阻滞剂，可通过阻滞HSP90，降解HER2来达到抗肿瘤的目的。1项关于tanespimycin治疗曲妥珠单抗耐药MBC的Ⅰ期临床试验评价了其安全性和有效性。结果证实，tanespimycin有效且患者对副作用可耐受。此外，多项相关Ⅱ期临床试验也在进行中，如NCT00773344和NCT00817362，其目的是为了评价tanespimycin联合曲妥珠单抗对曲妥珠单抗治疗后进展MBC的疗效，结果值得期待。

　　曲妥珠单抗耐药的机制可能与HER2信号传导通路中某些下游分子的异常活化有关，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的突变或PTEN蛋白磷酸酶活性下降等。因此，针对PI3K和（或）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的阻滞剂可以诱导曲妥珠单抗耐药细胞株的再次敏感。依维莫司作为mTOR阻滞剂，已进行了两项Ⅰ期临床试验。

　　1项研究对既往应用曲妥珠单抗治疗后进展的30例MBC患者给予了依维莫司联合紫杉醇及曲妥珠单抗治疗。结果显示，RR为40%，其中2例患者达完全缓解（CR）；治疗相关副作用主要为中性粒细胞减少和粒细胞减少性发热。另1项研究针对既往应用曲妥珠单抗治疗后进展的44例MBC患者，应用依维莫司联合长春瑞滨及曲妥珠单抗治疗，RR为18%，其中1例患者达CR，疾病控制率（DCR）达80%。

　　这两项Ⅰ期临床试验均体现了依维莫司有一定的抗肿瘤活性，相关的Ⅱ期临床试验也将继续开展，有望在未来给我们提供更多的选择。

目前针对HER2的靶向治疗新药层出不穷，尤其是靶向药物的联合运用，提供了有益的科学信息。虽然尚缺乏成熟数据，但是这些研究结果可能会对HER2阳性乳腺癌治疗领域产生革命性的影响。对于HER2阳性MBC患者，“享受生活、延长寿命”将不仅是一个梦想。

平安！ · 发表于 2012-8-7 08:23:16

老马发表于 2012-8-6 23:56

) A7 X+ n/ C7 h0 l/ z) \5 J G5 a
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1、对于EGFR突变型病人（做过基因检测，或对易瑞沙、特罗凯效果很好），易、特耐药后、或易特后序贯，
2992是最好的选择。
2、对于EGFR野生型（对易瑞沙、特罗凯效果不好）的病人，拉帕替尼是一个非常不错的选择。
拉帕替尼靶点单一，副作用不大，是个上市老药，香港药店里都能买到正版，yl也多。请大家重点关注！