EGFR突变-脑转、脑膜转问题

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

本帖最后由 Mrs.Spring 于 2018-8-24 17:45 编辑

可能知识点会稍微有点深，看不懂的病友请留言。

病友经常问为什么会脑转？能不能预防？

其实不管是骨转还是脑转、肝转等，都无法预防。这本身就是自然进程，肺癌治疗到后面，多半要脑转。就算一线吃9291，也会脑转的，这概率都在。

脑转移性肿瘤包括脑实质转移（brain metastasis，BM）和脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑和脊髓的表面均有3层被膜包裹，由外向内，依次是硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。脑膜的转移多为在硬脑膜内面及软脑膜上的弥漫性分布，部分脑膜转移瘤同时合并脑实质转移。
肺癌治疗药物要进入脑内必须穿越血脑屏障（BBB）和血脑脊液屏障（BCSFB）。98%以上的小分子药物和几乎所有的大分子药物不能进入脑内。

辅助检查

头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）：头颅MRI平扫典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见较明显强化。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价及随访中均具有重要作用，应作为首选的影像学检查方法。
头颅计算机断层扫描（computed tomography, CT）：CT平扫时脑转移瘤多表现为等密度或低密度，少数为高密度灶；典型脑转移瘤在增强CT上强化明显，周围可见水肿。CT对于肺癌脑转移的诊断、疗效评价及治疗后随访具有重要意义，有头颅MRI检查禁忌症的患者应行CT检查。
正电子发射计算机断层扫描（positron emissiontomog raphy/CT, PET-CT）：PET-CT能够评价肿瘤及正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤。由于正常脑组织对1 8F -脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG，简称为FDG）呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率。
腰椎穿刺及脑脊液检查：腰椎穿刺可行脑脊液压力检测，收集脑脊液并完善脑脊液常规、生化及细胞学病理诊断检查，脑转移尤其是软脑膜转移的患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高，如细胞学检查见癌细胞可明确诊断。

PS：典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号。t1稍长t2信号，主要考虑是由于脑白质脱髓鞘疾病早期导致的可能。脑白质脱髓鞘疾病主要是损害大脑白质的植物神经并使其调节紊乱不能自主自身调节。一般脑白质病的治疗大多采用大量糖皮质类固醇，也可使用抗凝治疗，具体治疗方案需要根据你的临床症状，在主治医师的指导下进行。

脑实质转移

PART 1：临床表现等问题
脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。

颅内压增高
颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。除这三个主征外，还可出现复视、黑朦、视力减退，头晕、淡漠、意识障碍，二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。症状常常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。
局灶性症状和体征
大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征，包括：①精神症状：常见于额叶肿瘤，可表现为性情改变、反应迟钝、痴呆等；②癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤。可为全身阵挛性大发作或局限性发作；③感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉及对侧肢体的位置觉障碍；④运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体或肌力减弱
或完全性上运动神经元瘫痪；⑤失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；⑥视野损害：枕叶及顶叶、颞
叶深部肿瘤因累及视辐射，而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲。
丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为：对侧的感觉缺失和/或刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感与记忆障碍。
小脑转移瘤的临床表现：①小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；②小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；③肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水及颅内压增高表现。脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪和对侧肢体中枢性瘫痪及感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置：如第III对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第V、VI、VII、VIII对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第IX、X、XI、XII对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。

头痛：头痛的部位常可提示转移瘤的位置，如额颞部头痛常提示转移瘤位于幕上，枕后头痛则提示转移瘤位于颅后窝。
呕吐：颅后窝转移瘤易引起呕吐，可能为迷走神经根或其核团受颅内压增高刺激所致。呕吐多在头痛剧烈时发生，常呈喷射状，与进食无关，伴有或不伴有恶心。
视盘水肿：较长时间的颅内压增高可因眼静脉回流受阻而出现视盘水肿，早期表现为视盘充血，边缘模糊，中央凹陷消失，静脉迂曲，严重者可见视盘周围火焰状出血。若颅内压增高长期不缓解，则出现继发性视神经萎缩，表现为视盘苍白，视力进行性减退，甚至失明。
脑疝：颅内病变所致的颅内压增高达到一定程度时，可使一部分脑组织移位，通过一些空隙，被挤至压力较低的部位，即为脑疝，是颅内压增高的严重后果。临床上最常见的是小脑幕切迹疝和枕骨大孔疝。

2018.05 ASCO
本研究的目的是分析EGFR突变型脑转移瘤的分布特征。共纳入了复旦大学上海市癌症中心的920名晚期肺癌患者。有266名患者检测了EGFR突变状态，其中49％（131/266）的患者是EGFR突变。最后，114名脑转移瘤患者被纳入分析，39％（44/114）患者有一个脑转移，20％（23/114）患者有两个脑转移，10％（11/114）患者有三个脑转移，19％（22/114）至十个脑转移灶，12％（14/114）患者脑转移灶超过十个。不同脑区转移的分布率：额叶23％;颞叶20％;顶叶，22％;枕叶13％;岛叶3％；小脑，17％;脑干，2％。在海马体内，海马周围5mm，海马周围10mm和海马周围15mm处的转移分布率分别为0.8％，1.3％，1.4％和1.8％。结果表明肺癌脑转移患者中近一半患者通过基因检测出为EGFR突变，但海马体内发生转移的风险非常低。

PART 2：靶向和化疗
药物通过血脑屏障的难易取决于药物本身的性质和血脑屏障的结构功能和状态。脑受到外伤，放疗，肿瘤等影响，血脑屏障会被部分破坏，这时候药物就可以进入脑转移肿瘤组织内。比如青霉素钠难于透过血脑屏障,在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%,在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5-30%。这个药物入脑一定要分成脑实质转移和脑膜转移俩部分讨论，完全不一样！
对于脑实质转移，血脑屏障并不影响药物的疗效。但对于脑膜转移，不一样！！

多个三期临床结果证明，

像培美，吉西，紫杉醇等对脑转移病灶的疗效和肺部病灶是一样的

特罗凯，易瑞沙，凯美纳，阿法替尼，奥希替尼，也是如此。

（从一线数据看，2992，易，特，对脑转病人疗效并没有差异。只有对脑膜转病人才需要重视这个入脑能力，一般的脑实质转移，血脑屏障是已经破坏了，所谓上易比上特发生脑膜转的概率增大，这个可是没有数据的！）

PART 3：免疫治疗
免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抗体很大程度的改写了NSCLC的治疗。然而，由于这些抗体分子量较大（超过140KDa），无法轻易渗透进血脑屏障，并且其活化的是全身免疫细胞，可能在NSCLC中枢转移的疗效大打折扣。但是，通过脉络膜的作用可以让外周的免疫细胞及大分子物质进入脑脊液及脑组织中；另一方面，当感染、肿瘤侵袭及炎症状态下BBB的通透性增加也有利于其进入。尽管已有研究报道了pembrolizumab对NSCLC脑转移的有效性，但是其对柔脑膜转移的有效性仍未知。

2018.05 ASCO
免疫检查点抑制剂对中枢神经系统转移的非小细胞肺癌有效吗？
191名使用免疫检查点抑制剂治疗的病人纳入了研究，65名具有脑转移，其中4名具有脑和脑膜转移。
51名患者使用的纳武单抗，14名使用的派姆单抗。51名患者在接受PD-1治疗前使用了局部放疗。61名病人可评估病灶大小变化，治疗的应答率是16.9%，脑部存在进展的病人使用PD-1的效果与没有脑转移的病人是不同的，如果病人在PD-1之前使用了局部放疗、体质特征较好，则使用PD-1是一个较好的预后因素。
之前也有研究报道PD-1对脑部病灶的控制，推测可能的原因是放疗或肿瘤进展破坏血脑屏障，使得蛋白大分子药物得以入脑。

免疫治疗对于脑转移患者的疗效（来源于-希望树）

Opdivo二线治疗5名晚期NSCLC患者，2名男性，4名有吸烟史，PS0-2，3名腺癌，1名鳞癌，1名病理不确定，全部EGFR和ALK阴性，2名KRAS突变。5名患者均有脑实质转移，其中2名有脑膜转移，无症状，都未经激素或局部治疗。1名完全缓解，1名脑膜转移部分缓解，起效时间为5周和9周，无进展时间为24周+和28周+。1名脑膜转移稳定10周。躯体疗效与脑部疗效高度一致。
Opdivo在意大利的记名供药计划中，一共有372例肺鳞癌患者，其中38例（10.2%）有无症状的脑转移。Opdivo每二周一次，每次3mg/kg，疗程最长2年。Opdivo中位给药次数6次（范围1-18次）。1例完全缓解，6例部分缓解，11例稳定。客观有效率26%，疾病控制率47%，中位无进展生存期5.5月，中位总生存期6.5月。1例患者因副作用终止治疗，21例因其它原因终止治疗。
Keytruda二线治疗18名晚期NSCLC患者，PD-L1阳性，均有脑转移（直径5mm-20mm，无症状，未经激素或局部治疗）。6名脑转移部分缓解，客观有效率33%，另外有9名患者死亡，中位生存时间为7.7个月。
Rathi Narayana Pillai回顾分析了31名晚期NSCLC患者使用PD-1/PD-L1单抗的疗效。其中91%的患者有吸烟史，腺癌50%，鳞癌44%。20名患者使用Opdivo，9名患者使用Keytrud
a，3名患者使用Tecentriq。客观有效率28%，中位无进展时间2.3个月。9名有效患者中有3名骨转移和1名脑转移有效。然而31名患者中一共有6名肝转移，2名稳定，4名无效。

PART 4：头部放疗

头部伽马刀是世界标准治疗方法，TOMO对脑转其实不好，精度差。伽马刀到今年还没有过时，目前为止仍然是精度最高的放疗方式！脑部放疗别普放或者三维适形。精度来说，伽马刀>射波刀>速峰刀。效果来说，伽马刀约等于射波刀>速峰刀。另外如果直径大于3cm，不管什么刀都效果不好。
如果脑转移瘤是4个以下，做了刀之后一般还可以全脑放。如果是多发的做了刀，那多半是没有余量做全脑放，但复发还可以做刀。具体放疗剂量换算请医生评估。
现在10多个也能用伽马刀。有多个病友做过了。
脑部伽玛刀后，原位置复发，离上次放疗半年以上，就可以再次做伽马刀。就是神经坏死的概率会加大很多。
脑转移病灶在<1.8cm时放疗效果最好，而且放疗的副作用会小的多，病人能耐受。
放疗，比较好的时机是肺部还能控制，脑部进展的时候。若脑部不是多发转移，转移灶不大于30毫米，最好及时做了，伽马刀或射波刀。后期再发根据情况是否可以再做医生会决定的，全脑放，人的反应会迟钝一些的。脑部放疗提早做，不要等大起来，副作用很小的。

敲黑板，画重点之-全脑放

全脑放有多种方式：普放，三维适形，调强，TOMO等。和2D（二维普通放疗）放疗技术相比，3D-CRT（三维适形放疗）和IMRT（调强放疗）均明显提高了靶区覆盖，且IMRT更是能显著降低靶区内的高量区域。对于具有较好预后因素的患者来说，建议行IMRT技术的WBRT。
如果是之前做了伽马刀或射波刀，那么全脑放就不能用普放，要用IMRT或TOMO。
中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）：关于肺癌脑转移患者WBRT 照射剂量及分割方式，目前临床上总体共识为30 Gy/10 f和40 Gy/20 f可作为大部分患者的方案，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指南中加入37.5 Gy/15 f的分割方式。对预后差的脑转移患者如多发、老年患者可考虑予以20 Gy/5 f的短疗程WBRT分割方案。然而，对于初诊肺癌脑转移且未行全身治疗的患者，不建议予以短疗程WBRT。这二个方案，副作用和疗效是没有区别的。
海马区保护的TOMO全脑放，有二个病友做了，副作用并不大。如果你的海马区没有病灶的话，可以用这个。这是新的放疗方法，去年美国的放疗权威推荐的，关注病人的保护。IMRT也可以做海马区保护全脑放。
首次放疗后，脑组织有一个恢复时间。大约3年恢复大部分功能，就是恢复可放疗的耐受剂量。（见下图）
对于再次放疗的脑转移患者，需要细分，个体化。太复杂，问医生。

老马提醒：我的经验不能把放疗当成最后的手段，那会很痛苦。要在适当的时候就去放，放疗之后也有助于药物对脑部的控制，化疗也一样，不能在最后才考虑化疗。及时介入。后续手段越少，就要早放。越早的研究，先放的优势越大。就是你感觉后面可用的方案不多了，体质还可以，脑转进展了，那就要当机立断，马上放疗。不然拖下去，放不成。脑转移体积很大的时候，是没办法放疗的。

脑膜转移
NSCLC（非小细胞肺癌）类型中最易发生脑转，30%-40%非小细胞肺癌患者会发生脑转，其中这些脑转移患者约10% 比例发生脑膜转移（如果确诊为脑膜转移患者，发现其中70%-80% 患者也会合并脑转）。确诊发生脑膜转移的NSCLC患者中，肺腺癌是最常见的病理类型, 约为84%-97%，肺鳞癌仅占1%-6%。肺腺癌的患者中，约 43%-70% EGFR敏感突变，仅有个例的患者检测到ALK/EML4重排。脑膜转移可发生在NSCLC（非小细胞肺癌）治疗的任何阶段。

脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。

PART 1：脑膜转移基础病理生理知识
颅骨与脑实质间有三层膜，由外向内为：硬（脑）膜——蛛网膜——（蛛网膜与软脑膜之间，既蛛网膜下腔，也是脑脊液循环间隙位）——软脑膜。蛛网膜与软脑膜之间叫做：蛛网膜下腔( 如果有脑脊液循环的蛛网膜下腔遭到肿瘤细胞侵犯，也既俗称脑膜转移，同时肿瘤细胞也可能通过脑脊液循环持续侵犯并浸润到软脑膜和神经系统 )。
脑脊液（CSF）由第三脑室、第四脑室及侧脑室的脉络膜产生，并在脑室系统、蛛网膜下腔和脊髓中央管内循环，通过上矢状窦的蛛网膜颗粒循环吸收入血。总量约140 毫升，每8 小时循环一次。脑膜肿瘤转移的途径包括：

血行转移到脑膜（蛛网膜下腔）：肿瘤细胞通过脑部各类血管到达脑膜（蛛网膜下腔）：肿瘤细胞通过血源转移到脉络膜丛血管/软脑膜血管/Batson静脉丛到达蛛网膜下腔，或者沿神经或血管鞘进入蛛网膜下腔，并通过脑脊液循环播散持续侵犯各类神经部位，导致神经轴受累。
原脑转肿瘤进一步侵犯脑膜（蛛网膜下腔）：原有的颅骨或脑实质内的肿瘤转移病灶（已经脑转的），再度局部侵犯并进入蛛网膜下腔。
医源性治疗检查手段，如脑肿瘤手术等可致肿瘤种植转移到脑膜（少见）。
已经脑膜转移（蛛网膜下腔已经转移）的肿瘤细胞继续深度侵犯其它软脑膜，通过CSF（脑脊液）循环播散，造成弥漫性或多灶性软脑膜浸润，多发生于颅底、脊髓背侧及马尾。脉络膜、室管膜等部位形成的肿瘤结节样病灶影响脑脊液的进一步循环和吸收，造成颅高压及脑积水，可造成任何级别的神经轴的损坏；肿瘤侵犯包绕神经的软脑膜可导致颅/脊神经根病变；脊髓膜（软脑膜）表面的肿瘤结节侵犯或压迫脊髓可导致脊髓相关症状。

PART 2：膜转移的主要临床表现
患者脑膜转移的临床症状复杂多样，主要表现为以下三个方面：

大脑半球脑膜受累症状：约发生于50%的患者，表现为头痛、恶心、喷射性呕吐、头晕、行走困难、精神状态改变、意识丧失、认知障碍、感觉障碍、癫痫发作等。
颅神经受累表现：约发生于40%患者，表现为眼肌麻痹，进而引发复视，听力下降，视野缺损，周围性面瘫，咀嚼吞咽障碍。（动眼神经、滑车神经、外展神经受累可表现为眼肌麻痹，进而引发复视，听视神经受累可导致听力下降，视神经受累至视野缺损，面神经受累至周围性面瘫，三叉神经、舌下神经、舌咽神经、迷走神经受累可至咀嚼吞咽障碍。）
脊髓和脊神经根受累表现：超过60%患者发生，可表现为肢体无力、感觉异常、感觉性共济失调、膀肌和直肠括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。查体发现颈项强直、腱反射减弱或消失、节段性感觉缺损、直腿抬高试验阳性等。

此外，约70%-80%脑膜转患者同时合并脑转移，应注意与脑转移瘤相关症状相鉴别。脑膜转会出现多样性和多发性的神经系统症状和体征，或脑实质转移不能解释的神经系统症状体征。恶心、喷射状呕吐及脑膜刺激征是提示脑膜转移高颅压的典型临床表现。

PART 3：判断脑膜转移的标准

腰椎穿刺对脑脊液（CSF）进行检测分析并做脑膜转移最终确认，这是当前判断脑膜转移的金标准。
如果脑膜症状很明显，影像又有提示，或脑实质无病灶，可以不腰穿。
申大夫：腰穿脑脊液标记物是血液的4倍以上也能证明脑膜转移，正常脑脊液无色透明，颜色偏黄就是出问题了，所以该抽还得抽，脑转和脑膜转是2种不同的情况，脑膜转磁共振很难看出来的情况，只能腰穿。
通过神经功能：步态、肌力、感觉、视野、眼球运动、面部表情、听力、吞咽、神志等结合影像及用药治疗情况也可判断是否脑膜转移及进展情况。
在脑转膜的诊断中最有价值的影像学检查是脑部MRI增强扫描

其典型表现可以分为4种类型：

积水：伴或不伴有脑膜或室管膜的强化；
硬脑膜-蛛网膜强化型：表现为颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化，不延伸至脑沟内；
脑膜-蛛网膜型：表现为脑表面连续的、可延伸至脑沟内的细线状或结节状强化；
管膜下强化。

MRI增强扫描在脑膜转移诊断中的特异性几乎能够达到100%，但其存在65%的假阴性率和10%的假阳性率。如感染性疾病、反应性脑膜增厚和非感染性脑膜炎等疾病亦可引起脑膜异常强化。脑部CT增强扫描也可显示脑膜或转移病灶处强化作为参考，但常规平扫CT对脑膜转移的诊断价值不大。建议同时做头颅及腰椎MR增强扫描，且头颅要求层厚1mm，腰椎要求2-3mm，造影剂的量要求0.1mmol/kg。

PART 4：脑膜转移的治疗
对于脑膜转移，目前没有相关指南。这里我把我收集到的信息分享给大家，希望能对大家有所帮助。

1）鞘内注射和Ommayya囊留置
Ommayya囊留置：这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压引发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。三甲医院都可以做。
我们先说一下这个Ommayya囊留置，有些病友做了。是埋在头皮下面的，很小的一个囊，几乎看不出来。

病友晴天：我是在山东省潍坊市人民医院，真正手术半小时左右，连麻醉什么的两个左右小时。目前我们只是安装了囊，还没有真正治疗，对于治疗我还没有经验，唯一比较确定的是：如果没有有效的药，可以通过囊抽积液缓解头痛。我们安囊最原始的愿望是：减少病人痛苦。
暗夜如歌：我家做了，就在头顶右侧。刚开始鼓包还是比较明显的，毕竟做完两年半了，囊已经下去了，仔细摸还是有的。我们天津肿瘤医院做的。

鞘内注射

传统的鞘内注射药物甲氨蝶呤，对于非小肺癌，效果非常差。另外这个药有肺毒性，临床表现常为隐匿、缓慢的咳嗽，呼吸急促。还可引起心肌损害。目前比较有前景的鞘内注射药物为培美曲塞、吉西他滨等。
鞘内给药，不经过血脑屏障可使药物随脑脊液循环自然到达蛛网膜下腔各脑池，并弥散在整个脑室系统，短期反复给药，可使药物维持一定的有效浓度，是一种较好的给药途径和治疗颅内感染的方法。另外如果有装Ommayya囊的病友，可以直接从Ommayya囊给药。

世界上首个培美曲塞鞘注化疗的研究。去年初在美国国家临床研究中心注册，ClinicalTrials.gov ID: NCT03101579。
培美曲塞鞘内注射化疗用于非小细胞肺癌脑膜转移的挽救治疗I期临床研究。目前入组9例患者，结果非常惊喜。患者多是已经应用了几代TKI药物后仍然出现脑膜转移复发进展，或者氨甲蝶呤和阿糖胞苷鞘内化疗耐药。给予培美曲塞鞘注效果特别好。主要毒性反应只有骨髓抑制。前期研究成果在17年11月日本大阪召开的亚洲神经肿瘤会议上进行了大会发言。这个药物有望成为几十年来超过氨甲蝶呤用于实体瘤脑膜转移的鞘注化疗药物。
目前的入组标准是非小细胞肺癌，已经明确诊断脑膜转移，已经采用鞘内化疗或TKI药物治疗，治疗后进展。对于复发脑膜转移患者来说，真的是一个生的希望。I期限制的很严。适应症定为肺腺癌，经过治疗后复发的脑膜转移患者。对于非小细胞肺癌多线治疗脑膜转移患者，也算一个新的挽留性治疗尝试，大家可以去关注下。

我们国内也有一些医院在做培美曲塞等化疗药物的鞘内注射。其中哈医大二院信涛主任带领的团队目前已经做了十几例患者，有效率很高！（具体数值多少，请等官方数据）
另一病友家16年发病时候头疼，做完吉西他滨鞘注后没在头疼过。当时刚发现就是肺转脑和脑膜，病友自述：16年7月22打完最后一针到现在都没打过了。一直稳定。我们主任说脑膜转还是建议鞘内，如果腰穿和静脉化药效要损失15%。从鞘内是从上往下打，药效进脑快，从腰穿和静脉循环到脑部会损失很多。鞘内跟腰穿有区别只是药量相差15%，起效慢。天津肿瘤医院的，脑科王鹏。我们就是王鹏给做的。半小时就做完了。非常简单的一个手术。打药要随时检测脑脊液，而且以后复查做肿瘤标志物我们也是抽的脑脊液不痛苦。
（这是我目前为止见过最成功的一个鞘注治疗脑膜转的实例，用的药物是吉西他滨，而不是培美曲塞。不知道还有没有其他成功的患者，还是算个例？！其他培美曲塞鞘注的病友，目前短期内缓解的多，我还没有见到长期缓解的案例。临床数据等待中。）

注：EGFR突变患者脑膜转的案例不少，靶向耐药是脑膜转的梦魇！一旦各种加量、联药方案都无法控制脑膜转进展的时候，鞘注给了我们新的希望！不过我在想，关于先靶向还是先鞘注的问题，到底哪个放前面更合适呢？就像我们病友在治疗中，大多数都在纠结到底是应该先化疗还是先靶向一样。很值得思考。

2）靶向治疗

脑膜转移里药物是处于游离状态，并不像在脑肿瘤组织里会富集。这个脑脊液里的血药浓度和外周血内的浓度是线性相关的，所以可以用加量，脉冲等办法。
脑膜转药物有没有效果，主要看这几点：是不是能进入脑脊液，进去后，是不是能在脑组织里蓄积，这个药对脑膜转移的肿瘤细胞是不是敏感。
易瑞沙虽然不如特罗凯在脑脊液中浓度高，但它在脑肿瘤中蓄积浓度要高的多。表观分布容积是一个有用的药物动力学参数,它把血浆或血清的药物浓度与体内药物总量联系起来,即药物分布在相等于具有血浆中浓度时所占体液的体积。易瑞沙，AZD3759,，2992，299804的表观分布容积都很高，特罗凯和凯美纳特别小。对于脑转移和脑膜转，对药物的要求是大不一样。对于脑膜转，表观分布容积并不重要，在脑脊液中浓度高就行了。这个浓度与血药浓度成正比，所以脉冲方法往往有效。
而对于脑实质转移，表观分布容积非常重要，这关系到能不能完全缓解，在脑里分布均匀并充分，才有可能完全缓解。

以下是EGFR突变脑膜转移用的最多的几个药物：

微信图片_20180804132816.png

AZD3759

AZD3759 是一种对中枢神经系统具有穿透性，针对 L858R 突变和 19del 作用的口服 EGFR-TKI抑制剂，其具有较强的主动渗透性。
开始服用AZD3759一周后，测定患者外周血和脑脊液里的血药浓度，200mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为31·5nM（范围6·52–61·3nM），300mg BID患者脑脊液里的平均血药浓度为66·9nM（范围27·8–123nM），脑脊液/外周血的血药浓度比值分别为1.18和1.0。对于EGFR敏感突变，AZD3759的IC50值为7.4nM，200mg BID的剂量足够。AZD3759具有强大的穿透血脑屏障能力，耐受性良好，但无法抑制EGFR T790M突变。对于既往接受过EGFR-TKIs治疗的脑转移NSCLC患者，AZD3759往往需要联合其它药物，比如T790M抑制剂或MET抑制剂等。
AZD3759副作用还是比较大的，主要集中于皮疹和腹泻可能会比较厉害；使用前建议患者熟练皮疹以及腹泻治疗策略。
3759会有黏附，是静电效应，如果发现块状一碰就会散。这个药也很容易吸湿，保存的时候要和干燥包放在一起保存效果更好。将AZD3759放置于25°C以下干燥避光环境中。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。-20°C可保存三年。

2016 ASCO
会议上Myung-Ju Ahn教授口头汇报了AZD3759治疗脑实质转移（BM）和脑膜转移（LM）NSCLC的I期研究（Abastract NO. 9003），结果提示AZD3759是可耐受的，200mg bid剂量在CSF中的IC50浓度可以达到抑制靶病灶，颅内抗肿瘤效果可观。
该研究纳入的脑转移患者是未经或经过TKI治疗，而脑膜转移患者是未经TKI治疗。
结果提示：截止2016年2月19日，共29位患者入组，21位具有可测量脑转移，5位脑膜转移。17/29个患者进行过脑放疗。治疗最长持续时间为48周（11个月左右）。
在21位脑转移患者中，11位脑肿瘤缩小，其中3位有确认的PR，3位未确认的PR。（50%的有效率）
5位脑膜转移患者治疗1周，3/4个患者CSF中肿瘤细胞获得pEGFR抑制，4/5个患者 CSF肿瘤细胞数量降低＞50%。1位300 mg bid的LM患者CSF中肿瘤细胞消失，脑MRI显示CNS表现改善。
3度以上药物相关AEs包括皮疹（2位，7%），腹泻（1位，3%），瘙痒（2位，7%）和粉刺（1位，3%）。
2017 ASCO
Abstract No: 2069 AZD3759治疗脑膜转NSCLC

截止2016年9月24日，38名EGFR突变NSCLC患者入组，其中18名脑膜转患者之前接受过EGFR靶向药治疗，10名AZD3759 300mg BID，8名200mg BID。最常见的不良反应是皮疹和腹泻，没有发生剂量限制毒性，67%的患者治疗暂停或减量。外周血和脑脊液中的药物浓度均超过EGFR肿瘤细胞的90%杀伤剂量。
在第一个疗程的第8天，40%患者脑脊液中肿瘤细胞的抑制超过50%；在第三个疗程的第1天，70%患者脑脊液中EGFR突变DNA含量下降，其中3名患者完全清除。
17名患者中，9名的脑部影像稳定或改善。3名伴随脑转移病灶的患者中有2名得到部分缓解。18名患者中，6名的颅外病灶稳定。17名患者治疗6个月后，仍有5名存活，另外还有5名存活患者治疗不足6个月。颅内客观有效率为63%，颅外客观有效率为50%，整体客观有效率为60%。18名患者仍在临床组治疗中，2名患者退出（脑脊液和外周血中均检出原发T790M突变）。

AZD9291

9%的egfr突变患者会发生脑膜转，耐药基因检测数据非常缺乏。目前靠谱的数据来源只有AZD9291的临床组数据。AZD9291的脑膜转临床亚组里一共21人，29%的外周血中，10%的脑脊液中，检测出T790M突变。7人有效，有效率33%，有效时间>9个月，12人稳定。
160mg每天的剂量，43%（9人）的患者有3级以上副作用，其中3人的副作用与AZD9291有关，2人减量到80mg。
9291在脑组织里的浓度非常非常高，相当于外周血里的2.6倍。但它在脑脊液里的浓度很低。如果是脑膜转，用量需根据突变及实际治疗情况调整。。
9291对于T790M突变比对19或21突变的肿瘤细胞要敏感的多。所以如果脑膜转里有T790M突变，那么80mg足够了。如果不是790M突变，80mg一般是不够的，需要加量。或者换其他入脑药物也许会更好。

阿法替尼（2992）
阿法替尼单药入脑非常差。但是对于EGFR罕见突变，没办法还得用它。它的egfr活性（除了T790M之外）很强，虽然在脑脊液里的浓度很低，但也可以对付脑膜转。如果不够量，可以考虑脉冲方案。建议300方案起爬坡至7000000止。药物可以分两次吃并在吃药前辅助康复新液减小肠胃副作用。

达可替尼（299804）
属于EGFR第二代靶向。这个药按目前病友的使用情况看，对脑转、脑膜转效果不错。对于一些EGFR罕见突变也有效，和2992一样，抑制不了790突变。PF299804和特罗凯，易瑞沙一样，可以用悬浮液给药，用于有些无法正常进食的人。

卡博替尼（184）
卡博替尼是美国Exelixis公司研发的小分子多靶点TKI：MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。对于脑膜中存在cmet扩增的病人，临床实例效果不错。

Poziotinib (HM781-36B)
Poziotinib (HM781-36B)是一种不可逆的泛-HER抑制剂，对HER1，HER2，和HER4的IC50分别为3.2 nM，5.3 nM和23.5 nM。Poziotinib特异性抑制HER2扩增的胃癌细胞生长，并抑制EGFR的磷酸化和下游信号级联放大的关键组分，比如STAT3，AKT 和ERK。Poziotinib也会通过激活HER2扩增的胃癌细胞中线粒体途径，诱导细胞凋亡和G1细胞周期阻滞。此外，在HER2诱发的和HER2非扩增的胃癌细胞中，Poziotinib与化疗剂发挥出协同作用。
781比2992强劲，20插入突变很多人用这个有效，靶点一样，但比2992强。入脑强，脑膜转适用。

贝伐
说到治疗脑膜转用药，肯定要说到贝伐。联合贝伐，临床数据能增加特罗凯一倍的入脑率。联合其它靶向药也是同理。另外贝伐对治疗脑坏死和脑水肿都有好处。

服药方法及计量
不同的患者，脑里的血药浓度可能相差100倍之多。很多脑膜转，增强MRI也不容易判断。也许可以用脉冲的办法测试一下。比如特罗凯脉冲，如果疑似脑转症状能缓解，那多半就是了。如果脑膜转特脉冲有效，一般大约3天内就能看到效果。脉冲的副作用主要是来自肠胃的伤害。脉冲就是1天吃几倍的标准剂量，然后停药几天，吃多少倍，就停多少天减一天。平均每日的剂量其实没有增加。譬如特罗凯4000脉冲方案就是第一天吃4倍的剂量，然后停药3天。有心脏毒性的药物不能脉冲，怕对心脏有冲击。并不是所有的药物都能脉冲，只有药物剂量和血药浓度是线性关系的药物才可以，譬如特罗凯、2992、9291等。

3）过往治疗效果不好的原因

血脑屏障使得系统性治疗药物(包括化疗药物以及部分靶向药物)难以通过血脑屏障达到有效治疗浓度。
肿瘤细胞在CSF（脑脊液）中广泛播散， CSF（脑脊液）循环受阻，使得鞘内注射化疗药物难以到达肿瘤病灶区域。
鞘内注射可选的药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷对于NSCLC（非小细胞肺癌）敏感度一般（目前鞘内注射培美药物正在临床中，值得积极的重视）。
患者多为肿瘤晚期或者年龄大患者，一般体质情况差，难以耐受有效的治疗副作用（包括靶向脉冲带来的副作用）。
晚期的非小细胞肺癌患者CSF(脑脊液)里的肿瘤细胞可能为耐药细胞，对靶向或者化疗治疗效果差（譬如不敏感9291或者184）。
脑部放疗对脑膜转移患者带来的总生存期和缓解率并不具备优势。

最后：脑膜转移治疗情况复杂。即使基因检测查到相关耐药机制，有些病友因为对应靶点没有能进入脑脊液的药物也会使得治疗效果不好。对于EGFR突变患者，治疗方案的选择中是需要药物加量、联合还是鞘内注射，需要根据个体制定方案。由于篇幅原因，靶向药物具体适用情况、剂量、副作用等这里不再赘述，请参考论坛里面的基础知识部分。