EGFR靶点病人，到底适不适合免疫治疗（讨论）

阳光～ 发表于 2023-04-10 11:45
: @4 u5 j, G& i/ A9 I% L, F应该是的呀

2 b. K8 V) W! R6 V我也看过了，同样对EGFR阳性的患者用不用免疫很困惑

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我家肺腺癌4期胸膜转移21l858r突变，一二代靶向均直接耐药，pdl1高表达，tps=75%，冒险上替雷联合白紫，疗效pr，半年后进展，改为替雷联合安罗，再次pr，后稳定，免疫维持用满两年，肺部稳定，但发现髋骨等多发骨转，盲试92+280，有效，同时地舒单抗+盆骨放疗，疗效持续了三个多月，目前体感上有缓慢耐药迹象，待影像评估……

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关于EGFR耐药后免疫治疗的理论，下面发的就是抄来的头头是道的东西，我不知道谁会解读，有没有用的就发吧，我想这就是网络平台的好处，我还想如果是博士的话，一定喜欢：

关于初治EGFR突变患者免疫相关肿瘤及TME特征
临床前研究显示，EGFR信号通路激活不仅在肿瘤发生、发展中起重要作用，而且通过影响TME中的多个信号通路抑制抗肿瘤免疫反应，包括：①EGFR的激活通过JAK/STAT3信号通路上调白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）、IL-10和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达；IL-10与IL-10RA结合，诱导下游磷酸化的Src和JAK1相互正向调节，增强STAT3活性。IL-10和EGFR通过正反馈相互调节促进肿瘤的生成；②在树突状细胞（dentritic cell, DC）中，IL-6的释放增加触发IL-6/gp130/STAT3信号通路，抑制DC成熟，促进吲哚胺2，3-双加氧酶的产生，通过多种方式发挥免疫抑制作用；③EGFR突变会导致CD73过表达，进而促进腺苷的生成，而腺苷对多种免疫细胞具有广泛的免疫抑制作用；④肥大细胞分泌的双调蛋白通过激活EGFR/GSK-3β/Foxp3轴来增强调节性T（T regulation, Treg）细胞的功能；⑤EGFR突变细胞分泌的外泌体通过自然杀伤细胞、DC细胞和细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）等多种细胞促进T细胞凋亡、抑制T细胞介导的免疫应答。以上结果提示，EGFR信号通路异常激活可能与抑制性免疫微环境相关。
& [9 O6 O; c9 W1 a! k! N5 D  x1 H基于临床样本检测的研究评估了EGFR突变与免疫标志物的关系。针对4017例驱动基因阳性NSCLC患者临床样本的肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）检测结果显示，与伴有其他驱动基因突变如KRAS和BRAF基因突变的患者比较，EGFR突变患者肿瘤TMB水平较低（EGFR突变肿瘤TMB中位值为2.6 mut/Mb，n=732；KRAS突变肿瘤TMB中位值为7.8 mut/Mb，n=2240；BRAF非V600E突变肿瘤TMB中位值为9.6 mut/Mb，n=208），提示EGFR突变NSCLC肿瘤免疫原性较低。一项纳入了15项研究的荟萃分析结果显示，EGFR突变与程序性死亡受体-配体1（programmed cell death protein-ligand 1, PD-L1）表达水平降低相关（EGFR野生型与EGFR突变型PD-L1表达阳性率比值比为1.79，P=0.02）。针对871例中国NSCLC患者样本的PD-L1表达水平分析显示，EGFR突变患者肿瘤PD-L1阳性率［肿瘤细胞阳性比例评分(tumor proportion score, TPS)≥1%］与EGFR野生型患者比较略有降低（分别为43.8%和49.8%），而PD-L1高表达率（TPS≥50%）显著降低（分别为14.3%和27.4%）。针对255例中国NSCLC样本的PD-L1和CD8 + 肿瘤浸润T细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TILs）综合分析显示，与EGFR野生型组患者比较，EGFR突变组TME中PD-L1 + 、CD8 + TILs 双阳性比例降低，而PD-L1 - 、CD8 - TILs 双阴性比例升高（P=0.005）。
综上所述，临床前研究和临床标本检测结果均提示EGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境相关，而初治EGFR敏感突变人群从ICIs治疗中获益的理论基础不足。
  y6 a( m* v% n4 Z

再抄一小段吧，这段也能够看完而且头脑很清醒的话，我想即使是在东肿也可以横着走了吧，可惜我不是博士，啥也不是。

EGFR-TKIs治疗对免疫相关肿瘤和TME特征的影响
临床前研究显示，EGFR-TKIs抑制EGFR通路激活的同时可通过多种途径调节肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫反应。如EGFR-TKIs可通过抑制Ras/RAF/ERK细胞内信号通路减少肿瘤细胞的增殖和转移；同时，EGFR-TKIs还可通过抑制GSK-3β/Foxp3通路的激活调节PD-L1表达，增强CTLs活性，减少Treg细胞数量和活性，增加MHC Ⅰ和MHC Ⅱ的表达，通过多种分子机制交互影响免疫微环境。
基于临床样本检测的多项研究评估了EGFR-TKIs治疗对免疫标志物的影响。对138例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗前及进展后的样本检测，结果显示，EGFR-TKIs治疗后肿瘤组织标本的TMB水平上调（中位值分别为3.3和4.1 mut/Mb，P=0.0508），肿瘤细胞PD-L1表达显著上调（PD-L1表达≥50%的人群占比分别为14%和28%，P=0.0010），PD-L1高表达患者较PD-L1低表达患者的CD8 + TILs 密度显著升高（中位值分别为337.6/mm 2 和172.8/mm 2 ，P＜0.0001）。另一项研究对23例EGFR间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排肺腺癌患者TKI治疗前后样本进行了全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）和转录组测序（RNA-sequencing, RNA-seq）的综合分析，以探索TKI治疗对患者肿瘤免疫微环境的影响，结果显示，EGFR-TKIs治疗可诱导EGFR阳性NSCLC患者肿瘤免疫微环境重塑。免疫评分、微环境评分、基质评分、CD8 + T 细胞等抗肿瘤活性细胞水平以及多种免疫浸润和激活相关的基因表达均在EGFR-TKIs治疗后增加或上调。
以上研究提示，EGFR-TKIs耐药NSCLC的肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变可以用于指导免疫治疗策略和时机的选择。

2、除去免疫治疗本身的疗效以外，TKI序贯免疫，后面再序贯TKI的模式，有人坚信它可能对TKI的使用有影响，这种洗脱期内的毒性大很可能是有意义的，它带来的思考是，会不会像化疗一样，这种交替使用会有效。

0 b- C5 ~( |& N9 [4 t) F1 _补充下可能算是证据的案例，附图。
$ k9 [9 {2 q: \  l, x还有一个是在这个平台看到一位叫中微子。。。家的介绍，前后3代tki，中间耐药用的免疫，一年多好像又有了790。
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我觉得我当初截瘫前用，培美，贝伐，信迪利，卡铂四联，发生了超进展，一开始好好的，不到两个月的时间，出现腰痛，大小便障碍，然后截瘫。当时免疫表达挺高的60%，我觉得我就算是空窗也不应该发现的这么快

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w6627406 发表于 2023-4-16 02:01
) C; b3 Z3 x% E; h9 P5 K我觉得我当初截瘫前用，培美，贝伐，信迪利，卡铂四联，发生了超进展，一开始好好的，不到两个月的时间，出 ...

  h6 e! X2 q* ]4 ]  M3 L                    以下纯属个人猜想，没有任何证据，仅供鉴别：
            你的几种症状，肌异常、大小便异常、脑部异常等等，好像都是在免疫治疗之后，有没有怀疑过是各种的免疫相关不良反应？这些副反应也有可能造成以上类似的症状的，免疫不良反应有一句话，叫做，只有你想不到，没有它发生不了。
! H: N2 d  n& m0 E4 W             比如：免疫相关的的内分泌毒性含垂体、糖尿病酮酸症状，免疫相关的肌肉与神经、脊髓病变等毒性反应，免疫相关的脑膜炎等等，有没有高水平的医院、如你说的省级的医院去排查过相关指标？

w6627406 发表于 2023-4-16 02:01
4 Q6 b+ J! t! ?6 T0 l我觉得我当初截瘫前用，培美，贝伐，信迪利，卡铂四联，发生了超进展，一开始好好的，不到两个月的时间，出 ...

以下仅是常识普及，非专业建议：
免疫相关的横贯性脊髓炎表现为急性或亚急性无力或双侧感觉改变。神经科会诊；脊柱和脑MRI；腰椎穿刺；B12、HIV、快速血浆反应素（RPR）、 ANA、抗Ro/La抗体、TSH、水通道蛋白4、IgG、抗Hu和抗CRMP5/CV2副肿瘤组套检测；评估尿潴留、便秘。
4 D, h$ i. f: ?! d$ @
免疫相关的脑炎表现为精神错乱、行为改变、头痛、癫痫发作、近期记忆丧失、意识水平低下、局灶性无力和言语异常。神经科会诊；脑MRI平扫+增强；腰椎穿刺；EEG评估亚临床癫痫发作；生化大组套、CBC、ESR、CRP、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）（如果怀疑血管炎病变）、甲状腺组套包括TPO和甲状腺球蛋白检测；CSF和血清中的自身免疫性脑病和副肿瘤组套检测。
9 p0 k: w8 @8 U
/ K8 h! F' T% t1 _1 `& S免疫相关的脑膜炎可伴有头痛、畏光和颈部僵硬，多半无发热，但可出现发热，可能有恶心/呕吐，精神状态应该是正常的（有别于脑炎）。脑+垂体MRI平扫+增强 ；AM皮质醇检测，以排除肾上腺功能不全；考虑腰椎穿刺；考虑请神经科会诊。