给实体瘤CAR-T时间和耐心

给实体瘤CAR-T时间和耐心【超人兄大作，留存】
2015-04-21 动感超人2013

Novartis/UPenn在AACR2015上公布了CART-meso的初步临床结果（Abstract CT105），一石激起千层浪，有人认为是好消息，有人认为是坏消息，股票的反应是与CAR-T有关的几支均有不同程度的下跌。面对并不惊艳的结果，总会找一些理由来鼓舞我们继续前行：

1.    首先，这次的Ⅰ期临床试验的终点评价指标是安全性，采用的是传统的“3+3”剂量爬坡方案，剂量范围从1-3×107/m2到1-3×108/m2，这个剂量不算高。由于高剂量的ERBB2(Trastuzumab)-CD28-CD137-CD3ζ的CAR-T（1010）、MAGE-A3TCR（3×1010-1011）曾经发生过致死的严重不良反应[1,2]，并且间皮素（mesothelin）是正常组织也有表达的自身抗原，在安全为主的前提下，剂量保守是必须的。

2.    间皮素（mesothelin）在多种实体瘤中高表达，正常组织也有表达，并且Novartis/UPenn构建CAR采用的ScFv为鼠原性的（SS1），具有一定的免疫原性，其有被自身免疫系统排出的可能，限制了持续存在（persistent）。Juno/MSKCC针对mesothelin的CAR采用的人源化的scFv（m912），不妨再期待一下。一些在正常组织中不存在的靶点（比方EGFRvⅢ、TGFβRⅡm等）的CAR-T我们也有理由再期待一下。

3.    CAR-T在实体瘤发挥作用需要浸润到实体瘤并克服肿瘤微环境的抑制作用，虽然在肿瘤部位（<70copies/μgDNA）和外周血中（<250copies/μgDNA）发现了CAR-T，但其与CD19 CAR-T的水平（可达到105copies/μgDNA及以上）显然相差甚远，什么原因限制了CART-meso 的归巢（homing）、转运（trafficking）、持续存在和扩增？已经有一些增强归巢和转运能力的CAR-T（共表达趋化因子受体CCR2b），打破肿瘤微环境的CAR-T（Juno, Armed CAR-T），这些CAR-T的结果会怎样？

4.    Juno/MSKCC之前的临床前动物实验表明，mesothelin CAR T采用局部的胸腔直接给药更好[3]，这次Novartis/UPenn采用的是静脉回输。

5.    28天评估客观缓解率（objectresponse rate, ORR）对免疫治疗可能时间太短了，immunecheckpoint inhibitor的临床试验发现有所谓的延迟效应（delayedeffect），不排除将来某一时间点缓解，即使是CD19 CAR-T，虽然有在数天内清除肿瘤的案例，但是也有延迟效应案例的发现（不同于化疗药物引起的肿瘤溶解综合征，CD19CAR-T在一部分患者中引起的肿瘤溶解综合征并不是在立刻出现，而是出现在用药后一段时间）。再者，现在大多数免疫治疗的终点评价指标为总生存期（overallsurvival, OS），ORR可能不是免疫治疗的一个比较好的指标。

6.    我们对CAR-T的了解还不够透彻，比方（Abstract3141）研究表明CAR-T在遇到肿瘤后，细胞表面的CAR可能会迅速减少（CD19CAR-T也是但是幅度较小，肿瘤太聪明？），（Abstract 3141）说明CAR-T的scFv会发生寡聚化，引起CD3ζ信号的缓慢传导，导致CAR-T的耗竭（高表达PD1/TIM3/LAG3），我们对CAR-T的了解可能还远远不够。

虽然CAR-T的概念在1989年就提出来了，大受关注也是最近几年的事情，鉴于CAR-T在血液肿瘤大放异彩，实体瘤的CAR-T也被赋予了很高的期待，希望可以复制血液肿瘤的传奇可以理解（如同当年希望复制格列卫的传奇一样），但是肿瘤和免疫的复杂性，我们也要理性看待。但对谨慎的乐观者来说，有理由（即使比较牵强）给予实体肿瘤CAR-T以时间和耐心。

参考文献：

1.      MorganRA, Yang JC, Kitano M, et al. Case Report of a Serious Adverse Event Followingthe Administration of T Cells Transduced With a Chimeric Antigen ReceptorRecognizing ERBB2. Mol Ther. 2010; 18(4): 843-51.

2.      MorganRA, Chinnasamy N, Abate-Daga D, et al. Cancer regression and neurologicaltoxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy. J Immunother. 2013; 36(2): 133-51.

3.      AdusumilliPS, Cherkassky L, Villena-Vargas J, et al. Regional delivery ofmesothelin-targeted CAR T cell therapy generates potent and long-lastingCD4-dependent tumor immunity. Sci Transl Med. 2014; 6(261): 261ra151.

像CD19这样好的靶点不好找

分析的很清晰理性{:soso_e179:}

总是多一条路子~~！

总是存在积累经验进一步探索的过程，期待着！

虽然CAR-T的概念在1989年就提出来了，大受关注也是最近几年的事情，鉴于CAR-T在血液肿瘤大放异彩，实体瘤的CAR-T也被赋予了很高的期待。盼望实验早日成功，用于临床，挽救、延长患者宝贵生命。

希望我父亲能够多活几年，希望这项研究提前几年，期待……真心期待……

期待好消息

期待正能量

或许把多靶点组合在T细胞上可以比较好解决复发问题，延长复发时间。