2992 阿法替尼 的研究汇总及剂量调整

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阿法替尼作为二代EGFR抑制剂，于2016年4月获得国家食品药品监督管理局优先审批资格，上市待望，但各位医生及患者朋友可能对这个药物并不了解。今天借助2016CSCO专题汇报为大家介绍一下。                           

阿法替尼的专场是有来自中山肿瘤医院的张力教授主持，就阿法替尼的治疗机理、临床试验、剂量调整及不良反应管理方面进行了详细介绍。




阿法替尼与一代EGFR-TKI的区别

阿法替尼是靶向EGFR的抑制剂，被称为二代EGFR-TKI，在NCCN指南中，与一代（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）TKI共同被推荐为EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床一线用药。一代与二代的主要区别在于：

（1）阿法替尼作用的靶点不仅只针对于EGFR，而且对HER2基因突变及ErbB4的信号通路均有抑制作用，因此对于肺癌中检测到HER2突变的患者，可以考虑阿法替尼的靶向用药。

（2）阿法替尼与EGFR酪氨酸激酶区的结合是不可逆性的。因此阿法替尼的作用强度更大。

（3）在LUX2\3\6的汇总研究中发现，阿法替尼对部分EGFR的罕见突变（如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile）有明显抑制活性。意味着这类突变类型的患者一线选择阿法替尼疗效更好。

（4）目前LUX-Lung8的临床试验表明，阿法替尼对于之前治疗失败的肺鳞癌患者具有临床优势，因而阿法替尼也比一代TKI增加了肺鳞癌（不论EGFR基因突变与否）的后线治疗的适应症。


       NCCN指南中对于EGFR及HER2突变的患者一线推荐阿法替尼。






阿法替尼的药品信息




阿法替尼临床试验汇总

国际上针对阿法替尼进行了LUX-Lung 1-8系列临床试验。试验目的及内容简要介绍如下。




1.阿法替尼与化疗临床疗效比较

LUX-Lung3及6试验中比较了阿法替尼与化疗（AC/GP方案）一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的临床疗效。优势明显，ORR达到60%以上，明显高于化疗。OS达到27.3个月，与化疗（24.3月）相比具有统计学差异。







对于最常见的EGFR突变形式19外显子缺失，阿法替尼较化疗延长OS超过1年。




阿法替尼较化疗长足的生存优势奠定了其在EGFR突变NSCLC患者中的一线治疗地位。

2.阿法替尼与一代TKI临床疗效比较

目前一代TKI在临床普及，阿法替尼要在国内一线治疗上取得临床地位，必须具有比一代EGFR更强的临床优势。LUX-Lung7的试验就首次比较了阿法替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者的临床疗效。



结果显示：阿法替尼与吉非替尼比较死亡或疾病进展风险下降27%。2年生存率18%：8%，2倍优势。患者治疗失败时间（TTF）分别是13.7:11.5月，具有统计学差异。同时阿法替尼也具有更强的肿瘤退缩能力。OS数据还未成熟。这一阳性结果展示了阿法替尼相比一代TKI的临床优势。







不良反应及剂量调整

阿法替尼的广谱作用靶点及不可逆结合都提示其临床疗效会比一代TKI更大，但同时也意味着药物的不良反应也会增加。LUX-Lung7试验显示，虽然总体不良反应发生率无差异，但是阿法替尼3-4级不良反应的发生率要比吉非替尼高（10.6%：4.4%）。


       实际情况中，中国患者在使用阿法替尼时80%的患者不同程度进行了剂量下调，这意味着也许阿法替尼40mg的用量并不适合国人体质。LUX-Lung7中也制定了剂量调整策略，即在发生3级以上副反应时，停药至患者恢复后，重新用药剂量按每次10mg剂量下调，最低降至20mg。



通过剂量调整，患者的不良反应发生率也明显减少，特别是3-4级的发生率控制得很好。



那减量对患者的临床疗效有影响吗？可喜的是，试验显示，减量的患者无论在患者生存质量还是PFS上与未减量患者比较都不存在统计学差异。



这可能是由于减量后患者药物血浆浓度仍然能维持在有效血浆浓度水平，因而减量并未在临床疗效中产生影响。所以从这些依据上来说适度的减量也是可行的。但同时专家门也提出，如果适当的剂量调整不会影响患者的临床疗效及血药浓度，那我们中国患者在起始用药是否就可以30mg起用，参会专家也对此进行了讨论，结论不一，有待临床数据支持。



在精彩纷呈的肺癌靶向治疗中，阿法替尼又为我们增添了新的治疗选择。其广谱的治疗机理及临床优势会冲击到一代TKI的用药地位，而其耐受问题也得到了初步的改善与调整。相信随着其上市普及，阿法替尼将进一步提高广大肺癌患者的临床疗效。

CSCO阿法替尼专场总结：

1.二代vs一代：

   与一代TKI相比，阿法替尼可以不可逆地阻断EGFR、HER2及ErbB4所有通路，更广泛地抑制ErbB家族二聚体使疗效最大化。

2.二代为患者带来更多获益

  （1）LUX-Lung3和6 META分析研究首次证实阿法替尼治疗常见突变患者的OS为27.3月，且与化疗相比有统计学差异。

  （2）阿法替尼较化疗延长Del19突变患者生存超过1年，且有统计学差异

  （3）LUX-Lung7研究证实阿法替尼与吉非替尼相比PFS改善27%，且TTF获益更多

3.EGFR-TKI不良反应管理

   （1）EGFR-TKI均会发生不良事件，主要表现为皮疹、腹泻、IDL等

（2）从LUX-Lung7研究中证实因不良反应停药的比例，阿法替尼与吉非替尼相似。

（3）阿法替尼通过剂量调整可以减少不良反应的发生，且不影响疗效。

我母亲用yl药80毫克，腹泻严重，减到40毫克，还是不行，胃部火辣辣的，加上腹泻，一般人用不了。